Zeitschrift für Leukämie
Offener Zugang

Abstrakt

Transplantation von primärer akuter myeloischer Leukämie beim Menschen, definiert durch integriertes genetisches Profiling in NOD/SCID/IL2rγnull-Mäusen zur präklinischen, Ceramid-basierten therapeutischen Evaluierung

Brian M Barth*, Nichole R Keasey, Xujung Wang, Sriram S Shanmugavelandy, Raajit Rampal, Todd Hricik, Myles C Cabot, Mark Kester, Hong-Gang Wang, Leonard D Shultz, Martin S Tallman, Ross L Levine, Thomas P Loughran Jr. and David F Claxton1

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine sehr heterogene Erkrankung mit schlechter Prognose und wenigen verfügbaren Therapieoptionen. Neue Fortschritte sind dringend erforderlich, jedoch fehlten bisher wirksame Modelle zum Testen experimenteller Therapien. Kürzlich wurde gezeigt, dass NOD/SCID/IL2rγnull (NSG)-Mäuse primäre menschliche AML auf eine Weise transplantieren, die die natürliche Krankheit und ihren Verlauf nachahmt. Zusätzlich wurde integriertes genomisches Profiling verwendet, um die Risikostratifizierung von AML zu verfeinern. In dieser Studie haben wir die Transplantation von molekular definierter primärer AML in NSG-Mäusen demonstriert. Wir haben gezeigt, dass AML, die DNMT3A-Mutationen exprimieren, die einen negativen Ausgang vorhersagen, mit außergewöhnlicher Wirksamkeit transplantiert werden. Schließlich haben wir gezeigt, dass menschliche AML-transplantierte NSG-Mäuse effektiv zum Studium neuartiger Ceramid-basierter Therapeutika verwendet werden können. Ceramid ist ein bioaktives Sphingolipid, das als Auslöser der Apoptose gilt. Ziel von Ceramid-basierten Therapeutika ist die Erhöhung des Ceramidspiegels in Krebszellen entweder durch exogene Verabreichung oder durch die Anregung der intrazellulären Ceramidbildung. In dieser Studie verwendeten wir das menschliche AML-transplantierte NSG-Mausmodell, um nanoliposomales kurzkettiges C6-Ceramid und eine nanoliposomale Formulierung des Ceramid-Induktors Tamoxifen zu untersuchen. Insgesamt dürfte sich das NSG-Modell bei der Untersuchung neuartiger Wirkstoffe, wie z. B. Ceramid-basierten Therapeutika, als von unschätzbarem Wert erweisen, da es die therapeutische Aktivität gegen spezifische molekular definierte und risikostratifizierte AML definieren kann.