Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Epigenomweite Assoziationsstudie (DNA-Methylierung) zu Geschlechtsunterschieden in normalen menschlichen Nieren

Stancy Joseph, Nysia I George, Bridgett Green-Knox, Tamara Nicolson, George Hammons, Beverly Word, Shiew-Mei Huang und Beverly D Lyn-Cook

Studien haben epigenetische Geschlechtsunterschiede in mehreren menschlichen Geweben festgestellt und epigenetische Faktoren mit der Regulierung der gewebespezifischen Expression in Verbindung gebracht. Studien haben auch gezeigt, dass Frauen und Männer unterschiedlich auf verschiedene Medikamente reagieren, was sich auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Nebenwirkungen, Wirksamkeit und Sicherheit eines Medikaments auswirkt. Mithilfe des Illumina Human Methylation450 BeadChip-Kits untersuchten wir den Einfluss des Geschlechts auf DNA-Methylierungsmuster in normalen menschlichen Nieren (16 Frauen und 15 Männer). Anschließend setzten wir das Methylom mit mRNA-Expressionsniveaus in der Nierenstruktur/-funktion und den Genen für Arzneimittelmetabolisierendes Enzym und Transporter (DMET) in Beziehung (32 Frauen und 59 Männer). Unsere Ergebnisse zeigen, dass 429 methylierte Stellen auf autosomalen Chromosomen in der normalen menschlichen Niere signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede aufwiesen. Methylierte Stellen in/in der Nähe von Regionen, die mit DMET-Genen oder mit Genen verbunden sind, die an der Nierenstruktur/-funktion und -erkrankung beteiligt sind, wurden für eine anschließende Analyse identifiziert. Die Validierung von 2 DMET-Genen (POR und ABCA3) und 2 Nierenstruktur-/Funktions-/Krankheitsgenen (LAMA5 und PLAT) ergab signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede in der mRNA-Expression. Unsere Ergebnisse heben ortsspezifische Geschlechtsdimorphismen (auf Epigenetik basierend) in normalen menschlichen Nieren hervor. Wichtig ist, dass wir ein Referenzmethylom für normale menschliche Nieren bereitstellen, das verwendet werden kann, um unser Verständnis von Nierenerkrankungen zu verbessern und die allgemeine Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels in der Niere zu beurteilen.