Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

ER β und ER α regulieren differenziell die Aktivierung von NKT- und V γ 4+ T-Zellen sowie die Reaktion der T-regulatorischen Zellen bei mit Coxsackievirus B3 infizierten Mäusen

Sally Huber

Ziele: Durch Coxsackievirus B3 (CVB3) verursachte Myokarditis ist geschlechtsabhängig, wobei Männer schwerer erkranken als Frauen. Frühere Studien hatten gezeigt, dass geschlechtsabhängige Hormone die Geschlechtsneigung bestimmen, wobei Testosteron und Progesteron Myokarditis fördern, während Östrogen (E2) eine schützende Wirkung hat. Es gibt zwei wichtige Östrogenrezeptoren: Östrogenrezeptor Alpha (ERα) und Östrogenrezeptor Beta (ERβ). Ziel der vorliegenden Studie war es, die relative Rolle dieser Rezeptoren für die Anfälligkeit für Myokarditis und den Mechanismus ihrer Wirkung zu bestimmen.
Methoden: Weibliche C57Bl/6-Wildtyp-Mäuse und C57Bl/6-Mäuse mit Mangel an ERα oder ERβ wurden intraperitoneal mit 102 plaquebildenden Einheiten CVB3 infiziert. Nach 7 Tagen wurden die Herzen mittels Plaquebildungstest und Myokardentzündung auf Virustiter untersucht. Lymphoide Zellen, die entweder aus der Milz stammten oder das Herz infiltrierten, wurden durch Markierung mit Antikörpern wie CD4, CD25, FoxP3, IFNγ, IL-4, CD11b, CD1d, Vγ4, TCRβ oder mit CD1d-Tetramer charakterisiert und mittels Durchflusszytometrie ausgewertet. Um zu bestätigen, dass die Signalübertragung über bestimmte Östrogenrezeptoren die Anfälligkeit für Myokarditis und die Reaktion der T-regulatorischen Zellen steuerte, wurden männliche C57Bl/6-Mäuse mit dem ERα-spezifischen Agonisten, Propylpyrazoltriol (PPT), dem ERβ-Agonisten, Diarylpropionitril (DPN) oder 17-β-Östradiol (E2) als unspezifischer Östrogenrezeptoragonist behandelt.
Ergebnisse: Myokarditis, Herzvirustiter und CD4+ Th1 (IFNγ)-Voreingenommenheit waren bei infizierten ERαKO-Mäusen erhöht und bei infizierten ERβKO-Mäusen verringert, verglichen mit C57Bl/6-Kontrollen. CD4+Th1-Voreingenommenheit und Schwere der Myokarditis korrelierten umgekehrt mit der Anzahl der CD4+CD25+FoxP3+ T-regulatorischen Zellen, die bei ERαKO-Mäusen verringert und bei ERβKO-Mäusen erhöht waren. Erhöhte T-regulatorische Zellen entsprachen einer bevorzugten Aktivierung von natürlichen Killer-T-Zellen (NKT) bei ERβKO-Mäusen. Männliche C57Bl/6-Mäuse, die mit DPN behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Myokarditis, während die mit PPT und E2 behandelten Mäuse eine verringerte Myokarditis zeigten, was entweder verringerten (DPN) oder erhöhten (PPT/E2) T-regulatorischen Zellreaktionen bei männlichen C57Bl/6-Mäusen entsprach. Die Behandlung mit DPN und PPT hatte keinen Einfluss auf die T-regulatorischen Zellreaktionen bei NKT-KO- oder γδKO-Mäusen.
Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass ERα und ERβ beide die Anfälligkeit für CVB3-Myokarditis modulieren, jedoch in entgegengesetzte Richtungen, und dass ihre vorherrschende Wirkung durch ihre Fähigkeit vermittelt wird, die angeborenen NKT- und Vγ4+-T-Zellreaktionen im infizierten Wirt zu verändern. Es sind diese angeborenen T-Zellen, die die T-regulatorischen Zellreaktionen positiv oder negativ modulieren.