Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
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Abstrakt

Entwicklung resistenzassoziierter Varianten der rein oralen direkt wirkenden antiviralen Therapie der Hepatitis C im klinischen Umfeld

Alessia Lai, Laura Milazzo, Annalisa Bergna, Maurizio Polano, Francesca Binda, Marco Franzetti, Valeria Micheli, Paola Ronzi, Gianguglielmo Zehender, Salvatore Sollima, Massimo Galli und Claudia Balotta

Aufgrund der hohen Variabilität des Hepatitis-C-Virus (HCV) könnte es wichtig sein, die Entwicklung von Resistenz-assoziierten Mutationen (RAVs) gegen direkt wirkende Virostatika (DAAs) in verschiedenen Genotypen in vivo
zu charakterisieren. NS3-, NS5A- und NS5B-HCV-Substitutionen wurden mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) an 74 HCV-infizierten Patienten untersucht, die eine DAA-Behandlung begonnen hatten. Es wurden RAVs mit Häufigkeiten von 1 % und 15 % analysiert.
Insgesamt waren 43, 15, 12 und 4 Patienten mit Subtyp 1a, 1b, Genotyp 4 bzw. Subtyp 3a infiziert. Die Mehrheit der Patienten (64,8 %) hatte eine Zirrhose, 70,3 % waren HIV-koinfiziert und 14,9 % hatten DAA-Erfahrung. Die Gesamtprävalenz von RAVs zu Studienbeginn betrug 74,3 %, 52,2 %, 45,9 % und 36,8 % für alle zu diesem Zeitpunkt verfügbaren NS3-, NS5B- und NS5A-Hemmer und sank auf 39,2 %, 26,1 %, 22,8 % bzw. 16,2 %, wenn nur die mit der laufenden Behandlung verbundenen Mutationen berücksichtigt wurden. Der höchste Anteil an Mutationen wurde im Subtyp 1a (81,4 %, p=0,026) festgestellt, insbesondere in der NS3-Region (76,9 %, p<0,001). Unter den 7 Patienten, bei denen die Therapie versagte, wiesen 57,1 % eine Studiensequenz auf, die Substitutionen als Mehrheitsspezies aufwies. Zum Zeitpunkt des viralen Rückfalls akkumulierten zwei Patienten weitere RAVs, die zu Studienbeginn sogar als Minderheitsvarianten fehlten.
Obwohl fast die Hälfte der Patienten zu Studienbeginn natürliche Substitutionen aufwies, führten diese Substitutionen nicht zu einer Resistenz gegen DAAs. Unsere Studie legt nahe, dass NGS mit einem niedrigen Cut-off nur eine begrenzte Rolle spielt, da der Nachweis kleinerer Spezies die Selektion resistenter Varianten zum Zeitpunkt des Versagens nicht vorherzusagen scheint. Der Einfluss von RAVs vor der Behandlung auf das Erreichen einer anhaltenden virologischen Reaktion mit DAA ist begrenzt.