Klinische und experimentelle Kardiologie
Offener Zugang
ISSN: 2155-9880
ISSN: 2155-9880
Giovanni Cimmino, Francesco S Loffredo, Giulia Arena und Paolo Golino
Hohe Plasmaspiegel von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) stellen einen der Hauptrisikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar, wie zahlreiche epidemiologische Studien belegen. Andererseits haben randomisierte Studien, die die klinische Auswirkung lipidsenkender Maßnahmen untersuchen sollten, eindeutig gezeigt, dass eine Senkung der LDL-Plasmaspiegel zu einer signifikanten Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse führt. Basierend auf diesen Beobachtungen wurde die pharmakologische Modulation von LDL intensiv untersucht. Statine, allein oder in Kombination, sind die bislang wirksamsten verfügbaren Wirkstoffe, um die in den aktuellen Leitlinien empfohlenen LDL-Werte zu erreichen. Bei manchen Patienten ist die empfohlene LDL-Senkung jedoch aufgrund genetischer Veranlagung (familiäre Hypercholesterinämie), Nebenwirkungen (Statin-Intoleranz) oder einfach aufgrund unzureichender Reaktion schwer zu erreichen. In den letzten Jahren hat sich unser Verständnis der grundlegenden Mechanismen des Lipoproteinstoffwechsels erheblich verbessert. Die entscheidende Rolle der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) ist dabei ans Licht gekommen. Die wichtigste charakterisierte Funktion von PCSK9 bezieht sich auf die Bindung an LDL-C-Rezeptoren (LDLR) in Hepatozyten. PCSK9 stört jedoch nicht die Bindung zwischen LDL und seinem eigenen Rezeptor, sondern die Fähigkeit des letzteren, an die Oberfläche des Hepatozyten zurückzukehren und neue LDL-Moleküle zu binden. Basierend auf diesen Beobachtungen kann die Blockierung von PCSK-9 die LDLR-Clearance verringern und so die Fähigkeit von LDLR erhöhen, zirkulierende LDLs zu entfernen. Die pharmakologische Hemmung dieses Proteins wurde als neuer therapeutischer Ansatz vorgeschlagen. Die bisher verfügbaren klinischen Beweise scheinen diese Hypothese vollständig zu stützen.