Immunomforschung
Offener Zugang

Abstrakt

Genetische Korrelate der Autoreaktivität und des autoreaktiven Potenzials in humanen Ig-Schwerketten

Joseph M Volpe

Hintergrund: Unreife Knochenmark-B-Zellen haben bekanntermaßen längere CDR3 als reife periphere B-Zellen, und diese genetische Eigenschaft korreliert nachweislich mit der Autoreaktivität dieser frühen Zellen. Die zentrale Toleranz der B-Zellen eliminiert diese Zellen, aber es ist bekannt, dass autoreaktive B-Zellen dennoch häufig im Blut gesunder Menschen vorkommen. Wir untersuchten über 7.300 Ig-Gene aus Genbank, einschließlich derjenigen, die von ihren Entdeckern als mit Autoreaktivität assoziiert annotiert wurden, um die genetischen Korrelate der Autoreaktivität in reifen B-Zellen zu bestimmen. Ergebnisse: Wir fanden unterschiedliche Tendenzen bei der Verwendung von Gensegmenten und eine höhere Mutationshäufigkeit in mit Autoreaktivität assoziierten Ig-Genen, aber die CDR3-Längen unterscheiden sich nicht zwischen autoreaktiven und nicht-autoreaktiven Ig-Genen. Das auffälligste genetische Merkmal der Autoreaktivität ist ein Anstieg des Anteils der N-Nukleotide im Verhältnis zu den in der Keimbahn kodierten Nukleotiden in CDR3 aus autoreaktiven Genen. Schlussfolgerung: Wir gehen davon aus, dass periphere Autoreaktivität hauptsächlich das Ergebnis somatischer Mutationen ist und dass die genetischen Korrelate der Autoreaktivität in reifen B-Zellen nicht dieselben sind wie die der Autoreaktivität in unreifen B-Zellen. Was in reifen autoreaktiven B-Zellen zu sehen ist, sind die Korrelate des autoreaktiven Potenzials, nicht der Autoreaktivität an sich. Das autoreaktive Potenzial ist höher für V(D)J-Umlagerungen, die größtenteils durch N-Nukleotide kodiert werden, als durch Gensegmente, die unserer Annahme nach in der Keimbahnevolution aufgrund ihrer Unterdrückung des autoreaktiven Potenzials ausgewählt wurden.