Zeitschrift für Leukämie
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Abstrakt

Genotypverteilung von Dihydrofolatereduktase-Varianten und ihre Rolle bei der Krankheitsanfälligkeit für akute lymphatische Leukämie in der indischen Bevölkerung: Eine experimentelle und rechnergestützte Analyse

Sunitha Kodidela, Suresh Chandra Pradhan, Jayaraman Muthukumaran, Biswajit Dubashi, Teresa Santos-Silva und Debdatta Basu

Ziele: Ermittlung der Allel- und Genotyphäufigkeiten der Dihydrofolatreduktase (DHFR)-317A>G- und -680C>A-Varianten in der indischen Bevölkerung, Ermittlung des Zusammenhangs dieser Varianten mit dem Risiko einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und Analyse der Auswirkungen nicht-synonymer SNPs (nsSNPs) und Varianten der 3'-untranslatierten Region (3'UTR) des DHFR-Gens auf seine Struktur und Funktion mithilfe von In-silico-Tools.
Methoden: Für die Studie wurden insgesamt 235 nicht verwandte gesunde Freiwillige (Kontrollen) und 127 ALL-Patienten (Fälle) rekrutiert. DNA wurde aus peripheren Leukozyten extrahiert. Die Genotypisierung der DHFR-Polymorphismen wurde mittels Echtzeit-PCR durchgeführt. Wir untersuchten die schädlichen Auswirkungen von nsSNPs und Varianten in 3'UTR des DHFR-Gens mithilfe von Computerplattformen.
Ergebnisse: In der vorliegenden Studie wurde festgestellt, dass die Häufigkeit der DHFR-Allele -317G und -680 A 33,3 % bzw. 59,8 % beträgt. Die untersuchten DHFR-Varianten (rs408626 und rs442767) bergen kein signifikantes Risiko für ALL. Die Insilico-Analyse ergab, dass drei nsSNPs möglicherweise die Struktur, Funktion und Aktivität des DHFR-Proteins beeinflussen. Vier Mikro-RNA-Bindungsstellen erwiesen sich aufgrund von 3'UTR-SNPs als stark betroffen. Darüber hinaus deutete die Docking-Simulation darauf hin, dass die Reihenfolge der Bindungsaffinität von Methotrexat gegenüber nativen und allen drei mutierten Formen von DHFR D153V (rs121913223)>nativ>G18R (rs61736208)>D187Y (rs200904105) ist.
Schlussfolgerung: Dies ist die erste Studie, die die normative Genotypverteilung von DHFR-Varianten in der indischen Bevölkerung berichtet und auch berichtet, dass DHFR-Varianten (-317A>G und -680C>A) kein potenzielles Risiko für die Entwicklung von ALL darstellen. Es gibt ethnische Unterschiede in der Verteilung der DHFR-Varianten-Genotypen, und dies kann zu unterschiedlichen therapeutischen Reaktionen auf DHFR-Substrate führen. Eine Proteinsequenzanalyse ergab, dass rs200904105 den Phosphorylierungsprozess (posttranslationale Modifikation) von DHFR beeinflusst, und eine Docking-Simulation deutete darauf hin, dass Methotrexat eine höhere Affinität zur mutierten Form rs121913223 hat. Daher sind Studien erforderlich, um die klinischen Auswirkungen dieser Varianten in der indischen Bevölkerung zu untersuchen.