Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
Offener Zugang
ISSN: 1948-5964
ISSN: 1948-5964
Geoffrey Ferir, Kenneth E. Palmer und Dominique Schols
HIV verbreitet sich durch zellfreie Virionen, aber auch effizient durch Zell-Zell-vermittelte Kontakte. Diese Zell-Zell-HIV-Übertragungswege wurden auch als Mechanismus der Virusflucht vor neutralisierenden Antikörpern und antiretroviralen (ARV) Therapien vorgeschlagen. Der Kohlenhydratbinder (CBA) Griffithsin (GRFT) hemmt die zellfreie HIV-Replikation im pM-Bereich (43-630 pM). Hier haben wir GRFT allein und in Kombination mit Verbindungen aus vier verschiedenen Klassen antiretroviraler Medikamente (Eintrittsinhibitoren, Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Integrase-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren) in Zell-Zell-HIV-Übertragungswegen untersucht und den Kombinationsindex (CI) anhand des Median-Effekt-Prinzips bestimmt. Die Aktivitäten von GRFT und antiretroviralen Medikamenten wurden in Tests zur Hemmung der Riesenzellbildung, der HIV-Replikation und der Zerstörung von Ziel-T-Zellen mittels Lichtmikroskopie, Multiparameter-Durchflusszytometrie und p24 HIV-1 Ag ELISA untersucht. GRFT hemmt wirksam (i) die Bildung von Riesenzellen zwischen dauerhaft HIV-infizierten T-Zellen und nicht infizierten CD4+-Ziel-T-Zellen (EC50: 87 ± 4 pM) und (ii) die HIV-Übertragung, die Zerstörung von CD4+-T-Zellen und die Virusreplikation über den DC-SIGN-vermittelten Weg (EC50: 25 ± 3 pM). Alle GRFT/ARV-Medikamentenkombinationen zeigten synergistische oder additive Effekte (CI95: 0,30-1,08) bei der Hemmung der Zell-Zell-Fusion und beim Schutz vor der Zerstörung von Ziel-CD4+-T-Zellen. Darüber hinaus hemmten die GRFT/ARV-Kombinationen auch wirksam die kurzfristige (20–24 h) Virusreplikation in T-Zellen über den DC-SIGN-vermittelten Übertragungsweg. Diese In-vitro-Daten sind sehr ermutigend für GRFT als Bestandteil eines multizielgerichteten Mikrobizids.