Fortpflanzungssystem und sexuelle Störungen: Aktuelle Forschung
Offener Zugang
ISSN: 2161-038X
ISSN: 2161-038X
Kwong Kwok Wong
Abstrakt
Unter den Krebsarten, die weltweit bei Frauen auftreten, ist Eierstockkrebs die häufigste Todesursache bei gynäkologischen Krebserkrankungen in der westlichen Welt. Trotz intensiver chirurgischer Eingriffe und anfänglich hoher Reaktionsraten auf die Erstlinienchemotherapie erleiden bis zu 70 % der Patientinnen Rückfälle mit einer durchschnittlichen bewegungsfreien Lebensdauer von 12,5 Jahren. Es besteht weiterhin ein dringender Bedarf an neuen zielgerichteten Behandlungen zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei Eierstockkrebs. Ziel dieser Überprüfung ist es, den aktuellen Stand der zielgerichteten Behandlung von Eierstockkrebs zu untersuchen und die Beweise für die Konzentration auf die Entwicklung von untergeordneten Komponenten, die an seiner Pathogenese beteiligt sind, zu bewerten. Von den vielen zielgerichteten Behandlungen, die derzeit geprüft werden, sind die bisher vielversprechendsten Systeme antiangiogene Wirkstoffe und PARP-Inhibitoren.
Einleitung: Unter den Tumoren, die Frauen weltweit betreffen, ist Eierstockkrebs die häufigste Todesursache aufgrund gynäkologischer Risiken in der westlichen Welt. Schätzungen zufolge werden in diesem Jahr 14.180 von 21.290 untersuchten Frauen an dieser Krankheit sterben, wobei die 5-Jahres-Überlebensrate im fortgeschrittenen Krankheitsstadium bei etwa 30 % liegt. Der aktuelle Behandlungsstandard bei Eierstockkrebs ist eine Kombination aus geeigneten zytoreduktiven Operationen und platinbasierter Chemotherapie mit dem Carboplatin-Paclitaxel-Schema. Trotz radikaler Operationen und anfänglich hoher Reaktionsraten auf die Erstlinienchemotherapie erleiden bis zu 70 % der Patienten Rückfälle mit einer durchschnittlichen reaktionsfreien Überlebenszeit von 12,5 Jahren. Die Anfälligkeit für platinbasierte Chemotherapien nimmt mit jedem resultierenden Rückfall mit der Entwicklung einer platinresistenten und hartnäckigen Krankheit ebenfalls ab. Daher bleibt die langfristige Überlebenszeit gering und es besteht ein hohes Risiko eines Rückfalls. Darüber hinaus beeinflussen Chemotherapieschemata zur Behandlung von Eierstockkrebs die Lebensqualität aufgrund von Nebenwirkungen wie Neurotoxizität, Arthralgie und Müdigkeit negativ. Es besteht weiterhin ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer zielgerichteter Behandlungen und ihrer Behandlungspläne, um die klinischen Ergebnisse und die Sicherheit bei der Behandlung von Eierstockkrebs zu verbessern. In einer Zeit, in der große Fortschritte beim Verständnis der Genetik und der nuklearen Wissenschaft dieser heterogenen Erkrankung erzielt wurden, wird die Einführung neuer zielgerichteter Behandlungen die Behandlung von Eierstockkrebs erheblich beeinflussen. Einige befinden sich in der Anfangsphase der Entwicklung, während andere zielgerichtete Spezialisten seit langem in der Erstlinienbehandlung von Eierstockkrebs getestet werden. Zu diesen Zielen gehören VEGFR- und EGFR-schwächende Fälle. Darüber hinaus wurden alternative Behandlungspläne vorgeschlagen, beispielsweise intraperitoneale Chemotherapie und nanotechnologiebasierte Therapie, die in frühen klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben. Die herkömmliche Behandlung von Eierstockkrebs auf Platinbasis entwickelt sich weiter, da sich die intraperitoneale (ip.) Chemotherapie nach einer idealen Debulking-Operation als besser erwiesen hat als die intravenöse (iv.) Chemotherapie. Ziel dieser Untersuchung ist es, den aktuellen Kenntnisstand zur gezielten Behandlung von Eierstockkrebs zu untersuchen und die Beweise für Eingriffe in entwicklungsabhängige Instrumente zu bewerten, die mit seiner Pathogenese in Zusammenhang stehen. Eine gezielte Behandlung, die auf die entsprechenden Wachstums- und Überlebenswege von Krebszellen ausgerichtet ist, wird zunächst einzeln und in Kombination mit
andere Krebs- und Chemotherapeutika. Die Stärken und Schwächen der Beweise werden bewertet. Abschließend wird eine Übersicht über die wichtigsten Erkenntnisse erstellt, um mögliche Änderungen in der klinischen Behandlung zu erkennen, die sich aus den Erkenntnissen aktueller Studien ergeben.
Gezielte therapeutische Optionen bei Eierstockkrebs: Aufgrund eines besseren Verständnisses der submolekularen Wege, die an der Karzinogenese und Tumorentwicklung beteiligt sind, wurden die folgenden potenziellen therapeutischen Ziele für Eierstockkrebs identifiziert: VEGF/VEGFR-Angiogenese-Inhibitoren, Nicht-VEGF-Angiogenese-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren, EGFR-Inhibitoren, Folatrezeptor-Inhibitoren, IGFR-Inhibitoren.
Anti-VEGF/VEGFR-Angiogenese-Inhibitoren: Zwei grundlegende Mechanismen wurden verwendet, um den VEGFR-Signalweg zu hemmen, nämlich die Hemmung des Liganden (VEGF) mit Antikörpern oder löslichen Rezeptoren und die Blockierung des Rezeptors mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Von den VEGF-Zieltherapien ist Bevacizumab das am besten erforschte submolekulare Zielmedikament bei Eierstockkrebs. Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antigenant des VEGF-Hemmers. Mehrere Studien der Phase II haben gezeigt, dass Bevacizumab bei repetitivem Eierstockkrebs wirksam ist und allein oder in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt werden kann. Derzeit bewegen sich antiangiogene Medikamente von klinischen Studien der Phase II zu klinischen Studien der Phase III bei Eierstockkrebs. Die GOG-218-Studie untersuchte die Ergänzung von Bevacizumab täglich zu den üblichen dreiwöchigen Carboplatin- und Paclitaxel-Behandlungen in einer randomisierten, dreiarmigen, therapiekontrollierten Studie. Für die Studie wurden 1873 Patientinnen mit Eierstockkrebs im Stadium 3–4 ausgewählt, die nach einer notwendigen Debulking-Operation noch eine Resterkrankung hatten. In den beiden Studienarmen wurde Bevacizumab zusammen mit einer Chemotherapie verabreicht und dann als Erhaltungstherapie weitergeführt, während die Patientinnen im anderen Arm nach der Chemotherapie auf eine Therapie umstellten. Ein signifikanter Vorteil beim bewegungsfreien Überleben (PFS) wurde im Bevacizumab-Erhaltungsarm im Vergleich zum Kontrollarm nach 10,3 und 14,1 Monaten festgestellt. In einer zweiten Phase-III-Studie (ICON-7) mit 1528 Patienten mit hochriskantem Eierstockkrebs im Frühstadium oder fortgeschrittenem Stadium wurde auch die Verlängerung von Bevacizumab zu Standardcarboplatin und Paclitaxel getestet, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab bis zum Fortschreiten der Krankheit. Das PFS nach drei Jahren war bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, deutlich höher. Darüber hinaus zeigte eine aktualisierte Studie mit Hochrisikopatienten (Stadium 3 oder 4 mit >1 cm verbleibender Krankheit) nach 42 Monaten einen größeren Nutzen von 14,5 Monaten für die Standardbehandlung im Vergleich zu 18,1 Monaten für die Kombinationsbehandlung. In den beiden Studien wurde die Verlängerung von Bevacizumab gut überstanden. Hypertonie mit einem Schweregrad ≥2 (ein deutlicher Anstieg um >20 mmHg (diastolisch) oder auf >150/100) wurde in 16,5 % bzw. 22,9 % der Fälle in den beiden Bevacizumab-Armen und in 7,2 % der Fälle in der Kontrollgruppe beobachtet. Das Auftreten anderer unerwünschter Wirkungen wie Magen-Darm-Ödem und Proteinurie war inkonsistent.
Nicht-VEGF-Angiogenese-Inhibitoren: Die Fokussierung auf den Angiopoietin-Knoten mit Nicht-VEGF-Inhibitoren ist eine alternative Methode bei Eierstockkrebs, die sich noch in frühen klinischen Tests befindet. Trebananib, ein Peptid-Fc-Kombinationsprotein (Peptibody), das die Bindung von Angiopoietin-1 und -2 an den Tie2-Rezeptor unterdrückt, wurde in Kombination mit Paclitaxel bei intermittierendem Eierstockkrebs getestet. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie waren vielversprechend. Die Teilnehmerinnen wurden entweder mit Paclitaxel allein oder mit Paclitaxel und Trebananib behandelt. Bemerkenswerterweise war das PFS in der Kombinationsbehandlungsgruppe mit 7,2 Monaten deutlich länger als bei den Teilnehmerinnen, die nur mit Paclitaxel behandelt wurden, mit 5,4 Monaten. Angiogenese-Hemmung durch Hemmung des Tie2-/Angiopoietin-Signalwegs könnte eine wirksame Behandlung für intermittierendes Eierstockkrebs in der fortgeschrittenen Phase bieten. Weitere Untersuchungen im Rahmen der TRINOVa-3-Studie zu Trebananib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel sind im Gange.
PARP-Inhibitoren: PARP ist ein Schlüsselprotein, das mit der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen über den Basenextraktionsreparaturweg in Zusammenhang steht. Eine PARP-Blockade führt zur Anhäufung von DNA-Einzelstrangbrüchen, die an Replikationsgabeln zu DNA-Doppelstrangbrüchen führen. Doppelstrangbrüche werden in normalen Zellen durch DNA-Reparaturelemente der homologen Rekombination (HR) wirksam repariert. Ohne funktionsfähige BRCA1- oder BRCA2-Proteine werden alternative DNA-Reparaturwege wie die nicht-homologe Endverknüpfung verwendet, was zu Chromosomenschwankungen und Zelltod führt. Insgesamt haben Frauen mit erworbenen Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 ein deutlich höheres Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, wobei das Lebenszeitrisiko für Eierstockkrebs für BRCA1- und BRCA2-Mutationstransporter jeweils 54 % bzw. 23 % beträgt. PARP-Inhibitoren in BRCA-Mutationstransportern missbrauchen das Konzept des künstlichen Todes ausdrücklich, indem sie eine Basenextraktionsreparaturblockade mit einem beschädigten HR-DNA-Reparaturweg kombinieren. Folglich sind BRCA-Tumoren besonders anfällig für PARP und bieten eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit für eine gezielte Behandlung.
EGFR inhibitors: The EGFR is overexpressed in up to 70% of ovarian malignant growths and is related to helpless forecast and chemoresistance. Reactions to EGFR inhibitors in intermittent ovarian malignancy are rare and reliant on a transformation in the EGFR synergist space. Investigations of EGFR tyrosine kinase inhibitors (erlotinib and gefitinib) and monoclonal antibodies against EGFR (cetuximab, panitumumab, and matuzumab) have demonstrated just humble viability. For instance, a Phase II preliminary of 837 patients with ovarian malignant growth rewarded with against HER2 monoclonal counter acting agent, trastuzumab, demonstrated just 7.3% of the 41 ERBB2-positive patients reacted to treatment. Moreover, the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) assessed the viability of upkeep erlotinib following first-line chemotherapy in 835 ovarian malignant growth patients unselected for EGFR articulation. The examination detailed that the upkeep of erlotinib didn't improve movement free or in general endurance (OS). By and large, clinical examinations utilizing EGFR foes in ovarian disease have indicated restricted achievement.
Limitations & Challenges: In spite of the promising consequences of setting up focused operators, including PARP and VEGF inhibitors, there stay a few difficulties to additionally refine their clinical turn of events. These incorporate the distinguishing proof of the right populace to treat just as a more clear comprehension of components hidden medication obstruction. Specifically, PARP inhibitors have shown a maximal impact in germline BRCA-related tumors and inconsistent cases insufficient in a fix of DNA harm. While testing for germline BRCA changes is accessible, there at present is no approved biomarker for HR-inadequate ovarian malignancy prescient of reaction to PARP restraint. The clinical advantage of PARP inhibitors may not be constrained to germline BRCA transformation transporters however a more extensive gathering of patients with BRCA brokenness. It is basic to create fitting partner indicative tests to empower persistent determination and distinguish dependable biomarkers for an exact forecast of focused treatments. With the developing accessibility and extent of multiplex-quality testing and enormous equal sequencing, patients with transformations in HR-related qualities are being distinguished and might be appropriate PARP inhibitor competitors.
Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Eierstockkrebs aufgrund der fortgeschrittenen Erkrankung und der begrenzten Wirksamkeit herkömmlicher Behandlungsmethoden weiterhin eine medizinische Herausforderung darstellt. Das Verständnis der molekularen Veränderungen, die Eierstockkrebs verursachen, ist für die Auswahl geeigneter Chirurgen und den Erfolg dieser Chirurgen bei der Verbesserung der klinischen Ergebnisse von entscheidender Bedeutung. Dies ist auf die Entwicklung effektiv zielgerichteter therapeutischer Methoden zurückzuführen, die in den verschiedenen oben genannten klinischen Studien nachgewiesen wurde. Diese Behandlungen ermöglichen einen Übergang im Eierstockkrebsmanagement von experimentellen zytotoxischen Behandlungen zu individuellen Ansätzen, die auf bestimmte neurologische Merkmale jedes Tumors abzielen.
Diese Arbeit wird teilweise auf dem 2. Internationalen Kongress zu aktuellen Themen bei Frauenkrebs und gynäkologischer Onkologie am 29. und 30. August 2017 in London, Großbritannien, vorgestellt.