Zeitschrift für Tumorforschung
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Abstrakt

Hämatologische Onkologie 2018: Targeting Casein-Kinase II (CK2) zur Behandlung von Hochrisiko-Leukämie - Chandrika Gowda - Pennsylvania State University

Chandrika Gowda

Akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern und verursacht die höchste Sterberate bei Kindern im Alter von 10 bis 19 Jahren. Die derzeitige Behandlung von rezidivierter Hochrisiko-ALL umfasst verstärkte Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation und Strahlentherapie, was die Morbidität bereits erkrankter Kinder erhöht. Jüngste genomweite Studien an leukämischen Blasten haben genetische Läsionen wie Deletionen oder Mutationen in IKZF1 festgestellt. Veränderungen in IKZF1 haben sich als Indikator für eine schlechtere Prognose bei Patienten mit Hochrisiko-ALL erwiesen. Ikaros (IKZF1) fungiert als Hauptregulator der Hämatopoese und als Tumorsuppressor bei ALL. Ikaros bindet an die vorgelagerten regulatorischen Elemente seiner Zielgene und reguliert deren Transkription über Chromatin-Remodellierung. Casein-Kinase II (CK2) ist ein pro-onkogenes Protein, das bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich Leukämie, überexprimiert wird. Funktionelle Experimente zeigten, dass die CK2-vermittelte Phosphorylierung von Ikaros die DNA-Bindungsaffinität, die subzelluläre Lokalisierung und die Proteinstabilität von Ikaros reguliert. Die Dysregulation mehrerer biologischer Signalwege bei Kindern mit Hochrisiko-B-ALL resultiert aus einer Überexpression von CK2 und einer beeinträchtigten Ikaros-Funktion. Eine gezielte Hemmung von CK2 stellt die Tumorsuppressorfunktion von Ikaros bei Hochrisiko-B-ALL wieder her, selbst in Fällen mit Deletion eines einzelnen Ikaros-Allels. Die Behandlung mit dem selektiven CK2-Hemmer CX4945 zeigt eine antileukämische Wirkung in primären Xenograft-Modellen von Hochrisiko-B-ALL. Weitere Studien verwenden Ansätze der Präzisionsmedizin (Zielsetzung auf bestimmte Signalwege und/oder Funktionsdefekte), um neuartige Arzneimittelkombinationen zu entwickeln, die diese dysregulierten Signalwege gezielt angreifen, indem CK2 gehemmt und die Tumorsuppressorfunktion von Ikaros wiederhergestellt wird, sowie indem ein spezifischer Hemmer des Signalwegs verwendet wird. In den meisten Fällen ist der Grund dafür unklar. Genetische Risikofaktoren können das Down-Syndrom, das Li-Fraumeni-Syndrom oder Neurofibromatose Typ 1 sein. Genetische Risikofaktoren können eine starke Strahlenexposition oder eine frühere Chemotherapie sein. Die Beweise für elektromagnetische Felder oder Pestizide sind unklar. Einige spekulieren, dass eine ungewöhnliche Immunreaktion auf eine häufige Krankheit ein Auslöser sein könnte. Der grundlegende Prozess umfasst zahlreiche genetische Veränderungen, die zu einer schnellen Zellteilung führen. Die übermäßigen jungen Lymphozyten im Knochenmark stören die Produktion neuer roter und weißer Blutplättchen sowie der Blutplättchen. Die Diagnose basiert häufig auf Blutuntersuchungen und Knochenmarksuntersuchungen. Die Behandlung wird häufig zunächst mit einer Chemotherapie zur Erzielung einer Linderung belohnt. Darauf folgt dann eine weitere Chemotherapie, die sich normalerweise über mehrere Jahre erstreckt. Weitere Behandlungen können eine intrathekale Chemotherapie oder eine Strahlentherapie umfassen, wenn eine Ausbreitung auf das Gehirn stattgefunden hat. Eine Stammzelltransplantation kann angewendet werden, wenn die Krankheit nach der Standardbehandlung erneut auftritt. Weitere Behandlungen wie eine Immuntherapie werden in Betracht gezogen. Die zerstörerische Zelle bei ALL ist der Lymphoblast.Normale Lymphoblasten entwickeln sich zu reifen, infektionsbekämpfenden B- oder T-Zellen, auch Lymphozyten genannt. Signale im Körper regulieren die Anzahl der Lymphozyten, sodass weder zu wenige noch zu viele gebildet werden. Insgesamt wird sowohl die normale Entwicklung bestimmter Lymphozyten als auch die Kontrolle über die Anzahl der Lymphozyten gestört. ALL entsteht, wenn ein einzelner Lymphoblast zahlreiche Veränderungen an Genen hervorruft, die das Wachstum und die Vermehrung der Blutplättchen beeinflussen. Bei jugendlicher ALL beginnt dieser Prozess bereits bei der Geburt mit der Vererbung einiger dieser Gene. Diese Gene erhöhen wiederum das Risiko, dass weitere Veränderungen in sich entwickelnden Lymphozyten auftreten. Bestimmte genetische Erkrankungen wie das Down-Syndrom haben denselben Effekt. Es wird auch angenommen, dass genetische Risikofaktoren dazu beitragen, genügend genetische Veränderungen hervorzurufen, um eine Krankheit zu verursachen. Beweise für die Rolle der Umwelt finden sich bei jugendlicher ALL bei Zwillingen, wo nur 10–15 % der beiden genetisch identischen Zwillinge ALL bekommen. Da sie ähnliche Gene haben, erklären unterschiedliche biologische Einflüsse, warum ein Zwilling ALL bekommt und der andere nicht. Baby-ALL ist eine seltene Variante, die bei Babys unter einem Jahr auftritt. KMT2A-Genmutationen (früher MLL) sind im Allgemeinen normal und treten im unreifen Organismus oder Embryo vor der Geburt auf. Diese Modifikationen führen zu einer verstärkten Expression von Thrombozytenwachstumsgenen durch verbesserte Genexpression und durch epigenetische Veränderungen. Im Gegensatz zu Baby-ALL spielen biologische Faktoren vermutlich keine wichtige Rolle. Neben der KMT2A-Mutation wird normalerweise nur eine weitere Modifikation gefunden. Es wird nicht erwartet, dass biologische Einflüsse zu weiteren Modifikationen führen.KMT2A-Genmutationen (früher MLL) sind im Allgemeinen normal und treten im unreifen Organismus oder Embryo vor der Geburt auf. Diese Modifikationen führen zu einer erweiterten Expression von Thrombozytenwachstumsfaktoren durch verbesserte Geninterpretation und durch epigenetische Veränderungen. Im Gegensatz zu jugendlicher ALL spielen biologische Faktoren vermutlich keine nennenswerte Rolle. Neben der KMT2A-Mutation wird normalerweise nur eine weitere Modifikation gefunden. Es wird nicht erwartet, dass biologische Einflüsse zu weiteren Modifikationen beitragen.KMT2A-Genmutationen (früher MLL) sind im Allgemeinen normal und treten im unreifen Organismus oder Embryo vor der Geburt auf. Diese Modifikationen führen zu einer erweiterten Expression von Thrombozytenwachstumsfaktoren durch verbesserte Geninterpretation und durch epigenetische Veränderungen. Im Gegensatz zu jugendlicher ALL spielen biologische Faktoren vermutlich keine nennenswerte Rolle. Neben der KMT2A-Mutation wird normalerweise nur eine einzige weitere Modifikation gefunden. Es wird nicht erwartet, dass biologische Einflüsse zu weiteren Modifikationen beitragen.