Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Hämatopoietische Stammzellen-basierte Therapie für HIV-Erkrankungen: Eine Rolle für regulatorische T-Zellen

Josef Bodor, Petr Kobylka und Gero Hütter

Das Ziel dieser Übersicht ist es, Einblicke und ein Verständnis für die Wirkung der Löschung des Chemokinrezeptors CCR5 in T-Zellen und seine Wechselwirkung mit der Immunregulierung des Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) zu entwickeln, um eine neue Technologieplattform zur Heilung der HIV-Erkrankung zu ermöglichen. Ein kritischer Punkt ist die Verwendung der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) der HIV-resistenten Zellen wie CCR5Δ32-Zellen, die eine Löschung im CCR5-Promoter aufweisen. Solche Mutationen, die spontan bei 4-15 % der europäischen oder US-amerikanischen Bevölkerung auftreten, verleihen homozygoten Personen Resistenz gegen CCR5-tropes HIV-1 und könnten die HIV-1-Erkrankung heilen, basierend auf dem Ergebnis einer Knochenmarktransplantation bei HIV ^-positiven Leukämiepatienten unter Verwendung eines CCR5Δ32-homozygoten Spenders (z. B. „Berliner Patient“). Eine mögliche Verschiebung des HIV-Tropismus zu CXCR-4-tropischen Stämmen von HIV-1 ist nach einer HSC-Transplantation mit CCR5Δ32/Δ32-Spender jedoch einschränkend, da dies zu einem Wiederauftreten der Virämie führen könnte (z. B. „Essener Patient“). Außerdem leiden Patienten mit allogener Knochenmarktransplantation häufig an einer Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD), weshalb eine HIV-Infektion nicht als Indikation angesehen wird, es sei denn, eine hämatologische Malignität rechtfertigt eine Transplantation. Um auf diesem Gebiet voranzukommen, ist es jedoch unabdingbar, i) mittels genomweiter Analysen nach neuen Determinanten der HIV-Anfälligkeit zu suchen und ii) Mechanismen auszunutzen, die eine entscheidende Rolle bei der Linderung der GvHD spielen, wie die Unterdrückung konventioneller CD4 ⁺ -T-Zellen (Tcons) durch natürlich vorkommende regulatorische CD4 ⁺ -CD25 ⁺ -T-Zellen (nT _regs ). Die Übertragung von zyklischem AMP (cAMP) von nT _-Regs auf Tcons untermauert die Funktion eines potenten Transkriptionsrepressors, des sogenannten induzierbaren cAMP-Early-Repressors (ICER), der zur Unterdrückung der Synthese von Interleukin-2 (IL-2) in Tcons führt. Ein besseres Verständnis der Mechanismen der immunologischen Selbsttoleranz wird auch Erkenntnisse darüber liefern, wie starke Immunreaktionen wie Transplantatabstoßungen eingedämmt und die Ansiedlung HIV-resistenter Zellen bei HIV ^- positiven Leukämiepatienten verstärkt werden kann.