Meejeong Kim, Jae Hoon Jeong
Die Behandlung von Glioblastoma Multiforme (GBM), einem hochgradig bösartigen Gehirntumor, wird durch die Unwirksamkeit aktueller Behandlungsmethoden wie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie erheblich behindert. Diese traditionellen Methoden können die Tumormasse nicht vollständig entfernen und sind nicht in der Lage, zwischen krebsartigen und normalen Gehirnzellen zu unterscheiden, was häufig zu Kollateralschäden an gesundem Gewebe und einem Wiederauftreten der Krankheit führt. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die Tumorzellen gezielt angreifen und so Hoffnung auf verbesserte Überlebensraten und Lebensqualität für GBM-Patienten bieten. Diese Studie untersucht die zielgerichtete Therapie und konzentriert sich dabei auf die integrierte Stressreaktion (ISR), die Krebszellen nutzen, um hypoxischen Stress zu überleben. Konkret zeigt es, dass EIF2AK1 (Eukaryotic Translation Initiation Factor 2 Alpha Kinase 1), der die Häme-Regulated Inhibitor (HRI)-Kinase kodiert, unter Hypoxie aktiviert und zusammen mit dem Gliomstammzellmarker SOX2 (Sex Determining Region Y-Box 2) exprimiert wird, was speziell in Gliomzellen vorkommt, wodurch die Zielgenauigkeit des umgewidmeten Medikaments erhöht wird. Diese Korrelation, die auf Hypoxie-bedingte Stammhaftigkeit hinweist, wird sowohl auf genetischer Ebene als auch durch eine Gensatzanreicherungsanalyse (GSEA) bestätigt. Außerdem zeigt GSEA in der räumlichen Transkriptomik eine durch Hypoxie induzierte Glykolyse, die das Tumormikromilieu stört und nekrotischen Zelltod verursacht. Der Stammhaftigkeitsphänotyp wird in den peripheren Zellen durch die ungünstige hypoxische Umgebung induziert. Hämin, ein HRI-Hemmer, wurde umgewidmet, um ISR zu hemmen und Hypoxie zu mildern. Die Behandlung der Uppsala 87 Malignant Glioma (U87 MG)-Zelllinie mit Hämin führte nach 24 bzw. 48 Stunden zu IC50-Werten von 23,50 μM und 52,46 μM und übertraf damit die Wirksamkeit von Temozolomid. Ein Rückgang des HRI-Ausdrucks nach der Häminbehandlung deutet auf die ISR-Aktivität und möglicherweise Hypoxie hin. Dies würde das ungünstige Mikroumfeld umkehren, sodass sich der Stammzellphänotyp nicht ausbreitet. Potenziell würden Invasivität und Rezidive von GBM in der Klinik abnehmen, was die Patientenprognose potenziell verbessern würde. Das therapeutische Potenzial von Hämin wird durch seine Fähigkeit verstärkt, Gliomzellen direkt und präzise in der Gliomzelle im ursprünglichen Tumormikroumfeld (TME) abzutöten, wenn die Zellen mit ausreichend Sauerstoff proliferieren. Daher zeigt diese Studie das therapeutische Potenzial der Umwidmung von Hämin, einem HRI-Hemmer, um Hypoxie-induzierte Gliomstammzellen in Glioblastomen gezielt anzugreifen und das aggressive TME zu unterbrechen, was möglicherweise die Prognose der Patienten verbessert.