Anästhesie und klinische Forschung
Offener Zugang

Abstrakt

Menschliche μ-Opioidrezeptormodelle mit Bewertung der Genauigkeit anhand der Kristallstruktur des murinen μ-Opioidrezeptors

Jose Manuel Perez-Aguilar, Jeffery G. Saven und Renyu Liu

Modelle des humanen µ-Opioidrezeptors wurden mithilfe von G-Protein-gekoppelten Rezeptorstrukturen (GPCR) und Homologie- (Vergleichs-)Modellierungstechniken erstellt. Die kürzliche Veröffentlichung einer hochauflösenden Kristallstruktur eines Konstrukts auf Basis des murinen µ-Opioidrezeptors bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Zuverlässigkeit der Homologiemodelle zu beurteilen und zu testen, ob es sinnvoll ist, weitere Vorlagen (bekannte Strukturen) einzuführen, um die Genauigkeit der Vergleichsmodelle zu erhöhen. Im ersten Modell wurden zwei Vorlagen verwendet: der µ2 _- adrenerge und der bovine Rhodopsinrezeptor. Für das zweite Modell wurden vier Vorlagen verwendet: der µ2 _- adrenerge, der bovine Rhodopsinrezeptor, der µ1 _- adrenerge und der _A2A- Adenosinrezeptor. Durch die Einbeziehung weiterer Vorlagen wurde die Genauigkeit struktureller Motive und anderer Merkmale des Modells verbessert, wenn dieselbe Sequenzangleichung verwendet wurde. Die vorhergesagten Strukturen waren insbesondere in wichtigen Rezeptorregionen relevant, beispielsweise im DRY-Motiv, das mit der Rezeptoraktivierung in Verbindung gebracht wird. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass die Ähnlichkeit der Rezeptorsequenzen bei der Homologiemodellierung von entscheidender Bedeutung ist, wie im Fall der hochdiversen EC2-Schleife zu sehen ist. Diese Studie demonstriert die Zuverlässigkeit der Homologiemodellierungstechnik im Fall des μ-Opioidrezeptors, einem Mitglied der Rhodopsin-ähnlichen GPCR-Familienklasse. Das Hinzufügen weiterer Vorlagen verbesserte die Genauigkeit des Modells. Die Erkenntnisse hinsichtlich der Modellierung haben erhebliche Auswirkungen auf andere GPCRs, deren Kristallstruktur noch unbekannt ist, und legen nahe, dass Homologiemodellierungstechniken qualitativ hochwertige Strukturmodelle für die Interpretation experimenteller Ergebnisse und die Formulierung strukturbasierter Hypothesen hinsichtlich der Aktivität dieser wichtigen Rezeptoren liefern können.