Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

Menschliche Pentraxine binden an fehlgefaltete Proteine ​​und hemmen die durch nukleinsäurehaltiges Amyloid induzierte Produktion von Interferon Typ I

Stephanie M Dorta-Estremera und Wei Cao

Ziel: Amyloidablagerungen stehen mit zahlreichen menschlichen Leiden in Zusammenhang, darunter neurodegenerative Erkrankungen, Typ-2-Diabetes und systemische Amyloidose. Die Bildung von Amyloidfibrillen aus fehlgefalteten Proteinen beinhaltet eine Zwischenform, d. h. einen löslichen Amyloidvorläufer (AP), der eine zytotoxische Funktion ausübt. Unlösliches Amyloid stimuliert außerdem angeborene Immunzellen, um eine Zytokinreaktion und Entzündung hervorzurufen. Wie diese fehlgefalteten Proteine ​​vom Wirt kontrolliert werden, ist noch unklar. Die Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP) ist ein universeller Bestandteil von Amyloidablagerungen. Kurzkettige Pentraxine, zu denen sowohl SAP als auch C-reaktives Protein (CRP) gehören, sind Mustererkennungsmoleküle, die an verschiedene Liganden binden und die Beseitigung von Mikroben und Zelltrümmern fördern. Ob diese Pentraxine mit AP und Cofaktor, die Amyloid enthalten, interagieren und anschließend deren Funktion beeinträchtigen, ist nicht bekannt.
Methoden und Ergebnisse: Um die Interaktion zwischen SAP und verschiedenen Amyloidetypen festzustellen, führten wir eine Dot-Blot-Analyse durch. Die Ergebnisse zeigten, dass SAP ausnahmslos an Amyloidfibrillen gebunden war, die nur aus Proteinen, Nukleinsäuren und Glykosaminoglykanen bestanden. Diese Interaktion erforderte die Anwesenheit von Kalzium. Durch ELISA banden sowohl SAP als auch CRP in Abwesenheit zweiwertiger Kationen an lösliches AP. Eine weitere Charakterisierung durch Gelfiltration deutete darauf hin, dass SAP-Dekamer AP erkennen kann, während aggregiertes SAP sich bevorzugt mit Amyloidfibrillen verbindet. Obwohl die SAP-Bindung die zytotoxische Funktion von AP nicht beeinflusste, hemmte SAP wirksam die Produktion von Interferon-α aus menschlichen plasmazytoiden dendritischen Zellen, die durch DNA-haltiges Amyloid ausgelöst wurde.
Schlussfolgerungen: Unsere Daten legen nahe, dass kurze Pentraxine unterschiedlich mit verschiedenen Formen fehlgefalteter Proteine ​​interagieren und insbesondere die Fähigkeit von nukleinsäurehaltigem Amyloid modulieren, eine abweichende Typ-I-Interferonreaktion zu stimulieren. Daher könnten Pentraxine eine Schlüsselrolle bei der Modulierung der Pathogenese von Proteinfehlfaltungskrankheiten sowie der Interferon-vermittelten Autoimmunmanifestation spielen.