Zeitschrift für Nanomedizin und biotherapeutische Entdeckung
Offener Zugang

Abstrakt

Wasserstoffperoxid-induzierbarer Klon-5 vermittelt positive Rückkopplung ROS-JNK-c-jun-Signalisierung für das Fortschreiten des HCC

Wen-Sheng Wu

Die schlechte Prognose des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist auf die hohe Rezidivrate zurückzuführen, die hauptsächlich durch intrahepatische Metastasen verursacht wird. Hic-5 (Wasserstoffperoxid-induzierbarer Klon 5), das zur Paxillin-Superfamilie gehört, kann durch zahlreiche Metastasierungsfaktoren stimuliert werden, darunter transformierender Wachstumsfaktor (TGFβ) und Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), die außerdem den epithelialen mesenchymalen Übergang (EMT), Migration und Invasion regulieren. Die molekularen Mechanismen, mit denen Hic-5 den EMT und die Tumorprogression auslöst, scheinen eng mit seiner Auswirkung auf die Signaltransduktion verbunden zu sein. Unser aktueller Bericht hat gezeigt, dass Hic-5 nicht nur ein Marker für eine schlechte Prognose bei HCC sein kann, sondern auch als Mediator des Signalwegs der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS)-c-jun-Nterminal Kinase (JNK) für die HCC-Progression dient. Insbesondere schien Hic-5 sowohl vor als auch nach der ROS-JNK-Kaskade zu liegen. In unserer jüngsten Studie wurde ein umfassenderer positiver Hic-5-ROS-JNK-Rückkopplungspfad etabliert. Insbesondere kann Hic-5 mit Regulatoren der NADPH-Oxidase wie Rac-1, Traf4 und nicht-rezeptorischer Tyrosinkinase (Pyk2) interagieren, um NADPH-Oxidase und ROS-Erzeugung zu aktivieren, was zu JNK-Phosphorylierung und transkriptioneller Aktivierung von Hic-5 durch c-jun/AP-4 führt. Das so induzierte Hic-5 aktiviert wiederum die ROS-JNK-Signalkaskade. Dieser positive Rückkopplungskreis ist wichtig, um mesenchymale Transkriptionsfaktoren wie Snail, Zeb1 und das Matrixabbauenzym MMP9 zu erhöhen und den Epithelmarker E-Cadherin zu verringern (Abb. 1). Derzeit werden die fehlenden Verbindungen sowohl im Upstream- als auch im Downstream-Bereich des Hic-5-NADPH-Oxidase-ROS-JNK-c-jun-Pfads geklärt. Darüber hinaus wird untersucht, ob der Knockdown von Hic-5 in vivo das Fortschreiten von HCC bei SCID-Mäusen verlangsamen kann. Unsere Studie wird dazu beitragen, eine wirksamere zielgerichtete Therapie zu entwickeln, die auf Hic-5 gegen HCC abzielt.