Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Immunsuppression durch myeloide und lymphatische Immunzellen im Tumormikromilieu erleichtert das Fortschreiten von Schilddrüsenkrebs aufgrund von HrasG12V- und Pten-Verlust

Lee Ann Jolly, Nicole Massoll und Aime T Franco

Schilddrüsenkrebs ist die häufigste endokrine maligne Erkrankung und wird Prognosen zufolge bis 2030 die vierthäufigste ^{Krebsdiagnose} sein . Ungefähr die Hälfte der follikulären Schilddrüsenkarzinome (FTC) enthält genetische Veränderungen bei Mitgliedern der RAS-Familie. Darüber hinaus begünstigt die Cowden-Krankheit, die durch den Verlust von PTEN gekennzeichnet ist, die Entwicklung von FTC beim Menschen. Wir haben gezeigt, dass die schilddrüsenspezifische Expression von Hras ^G12V auf endogenem Niveau und Pten-Inaktivierung ( Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre- Mäuse) zur Entwicklung von FTCs führt, die der menschlichen Krankheit sehr ähnlich sind und nach einem Jahr vollständig penetriert sind. Bei Patienten metastasieren FTCs über den Blutkreislauf in entfernte Stellen, häufig in die Lunge, die Knochen und das Gehirn. Das erste Ziel der Studie war es, festzustellen, ob diese Mäuse eine De-novo-Metastasierung an relevanten Stellen entwickelten. Tatsächlich wurde bei 56 % der Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre- Mäuse eine spontane Metastasierung in die Lunge beobachtet. Als nächstes versuchten wir, die zellulären Komponenten innerhalb der Tumormikroumgebung (TME) von FTC zu identifizieren, die zur Tumorprogression und Metastasierung beitragen, und zwar über eine FACS-Analyse. Überraschenderweise wurde eine große Menge an Immuninfiltrat beobachtet. Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre -Schilddrüsentumoren bestanden zu 68,5 ± 11,79 % aus CD45+-Zellen, im Gegensatz zu Wildtyp-Schilddrüsen (WT), die zu 17,6 % aus CD45+-Zellen bestanden. Außerdem waren 53,1 ± 10,9 % der CD45+-Zellen aus Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre -Schilddrüsentumoren myeloider Abstammung (CD11b ⁺ ), bestehend aus Makrophagen (F4/80 ⁺ Gr-1 ^- ) und myeloiden Suppressorzellen (F4/80 ^- Gr-1 ⁺ ). Außerdem enthielten Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPOcre -Tumoren Arginase-1-positive Zellen, wie durch immunhistochemische Analyse festgestellt wurde, was ein immunsuppressives TME in Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre- Schilddrüsentumoren unterstützt. Als nächstes untersuchten wir, ob zytotoxische (CD8 ⁺ ) oder Helfer-T-Zellen (CD4 ^{+ ) in} Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre -Tumoren rekrutiert wurden . Die Mehrzahl der T-Zellen in diesen Tumoren war doppelt positiv für CD4 und CD25, Marker für immunsuppressive regulatorische T-Zellen (T _reg ). Zusätzlich identifizierten wir Foxp3-positive Zellen durch immunhistochemische Analyse von Tumorschnitten, was auf eine funktionelle supprimierende T _{reg hinweist.}Phänotyp in vivo . Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre -Tumorzelllinien zeigten eine erhöhte Sekretion von SDF-1, I-TAC, CCL9/10 und MCP5, Zytokinen, die nachweislich eine direkte Rolle bei der Chemotaxis von Immunzellen spielen und somit zur erhöhten Rekrutierung myeloider und lymphatischer Zellen in Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre- Tumoren beitragen könnten. Diese Studien sind die ersten, die die Interaktion zwischen Tumorzellen und Immunzellen bei der Ras-gesteuerten Entwicklung von Schilddrüsenkrebs identifizieren und implizieren, was unserer Hoffnung nach zur Entwicklung wirksamerer therapeutischer Ansätze für aggressive Formen von Schilddrüsenkrebs führen wird, die auf das TME abzielen.