Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

Aktivierung des Immunproteasoms während der frühen antiviralen Reaktion in pankreatischen β-Zellen von Mäusen: Neue Erkenntnisse zur Autoantigen-Bildung bei Typ-I-Diabetes?

Wieke Freudenburg, Madhav Gautam, Pradipta Chakraborty, Jared James, Jennifer Richards, Alison S Salvatori, Aaron Baldwin, Jill Schriewer, R Mark L Buller, John A Corbett und Dorota Skowyra

Typ-1-Diabetes entsteht durch die autoimmune Zerstörung der insulinproduzierenden pankreatischen β-Zellen. Das Immunoproteasom, eine Version des Proteasoms, die mit dem 11S/PA28-Aktivator zusammenarbeitet, um immunogene Peptide zur Präsentation durch MHC-Klasse-I-Moleküle zu erzeugen, wird schon lange mit dem Ausbruch der Krankheit in Verbindung gebracht, über die Funktion und Regulierung des Immunoproteasoms in pankreatischen β-Zellen ist jedoch wenig bekannt. Interessante Einblicke in diese Fragen liefert eine aktuelle Analyse des Immunoproteasoms, das in pankreatischen β-Zellen während der frühen antiviralen Abwehrreaktionen exprimiert wird, die durch Interferon β (IFNβ) vermittelt werden, ein IFN Typ I, das mit der Induktion des diabetischen Zustands in Mensch und Tier in Zusammenhang steht. Anhand von Mausinselzellen und der Insulinomzelllinie MIN6 konnten Freudenburg et al. fanden heraus, dass IFNβ die Expression des Immunoproteasoms und des 11S/PA28-Aktivators auf eine Weise stimuliert, die dem klassischen Immunoinduktor IFNγ grundsätzlich ähnlich ist, mit ähnlichem Timing der mRNA-Akkumulation und -Abnahme; ähnlicher transkriptioneller Aktivierung, die hauptsächlich durch IRF1 vermittelt wird, und ähnlichen mRNA- und Proteinspiegeln. Darüber hinaus veränderten weder IFNβ noch IFNγ die Expression regulärer proteolytischer Untereinheiten oder verhinderten deren Einbau in proteolytische Kerne. Infolgedessen wiesen Immunoproteasome stochastische Kombinationen von immunologischen und regulären proteolytischen Stellen auf, eine Anordnung, die wahrscheinlich die Wahrscheinlichkeit erhöht, mit der einzigartige immunogene Peptide produziert werden. Immunoproteasome wurden jedoch nur unter Bedingungen der ATP-Verarmung durch 11S/PA28 aktiviert. Ein Mechanismus, der die Aktivierung des Immunoproteasoms bei hohen ATP-Werten verhindert, wurde bisher noch nicht beschrieben. Er könnte eine große regulatorische Bedeutung haben, da er die Bildung immunogener Peptide unterdrücken könnte, wenn Zellen Immunoproteasom und 11S/PA28 ansammeln, und die Antigenverarbeitung nur aktivieren könnte, wenn die ATP-Werte sinken. Wir diskutieren die Auswirkungen dieser neuen Erkenntnisse auf den Zusammenhang zwischen früher antiviraler Reaktion und dem Ausbruch von Typ-1-Diabetes.