Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

Erhöhte IRAK-4-Kinase-Aktivität bei Alzheimer-Krankheit; IRAK-1/4-Inhibitor I verhindert die Sekretion proinflammatorischer Zytokine, jedoch nicht die Aufnahme von Amyloid-Beta durch primäre menschliche Glia

Jeroen JM Hoozemans, Elise S. van Haastert, Sandra D. Mulder, Henrietta M. Nielsen, Robert Veerhuis, Rob Ruijtenbeek, Annemieke JM Rozemuller, Riet Hilhorst und Saskia M. van der Vies

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist durch die Ablagerung von Amyloid-β (Aβ) gekennzeichnet, die mit einer neuroinflammatorischen Reaktion unter Beteiligung von Mikroglia und Astrozyten einhergeht. Diese neuroinflammatorische Reaktion wirkt sich nachteilig auf den Krankheitsverlauf aus, hat aber auch eine positive Funktion bei der Entfernung von überschüssigem Aβ. Mikroglia und Astrozyten sind an der Beseitigung von Aβ aus dem Gehirn beteiligt, aber Neuroinflammation fördert auch die Neurodegeneration. Um Signalübertragungswege zu identifizieren, die entscheidend an AD beteiligt sind, haben wir menschliches Gehirngewebe mithilfe eines Proteinkinase-Aktivitätsprofils analysiert. Wir haben eine erhöhte Aktivität der Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinase 4 (IRAK-4) bei AD im Vergleich zu Kontrollhirngewebe festgestellt. IRAK-4 ist eine Komponente des Signalübertragungswegs, der stromabwärts der Toll-like-Rezeptoren und des Interleukin-1-Rezeptors funktioniert. Eine immunhistochemische Analyse des menschlichen Gehirngewebes ergab das Vorhandensein von IRAK-4 in Astrozyten und Mikroglia. Die Quantifizierung von IRAK-4 und der phosphorylierten Form von IRAK-1, einem spezifischen Substrat für IRAK-4, ergab eine erhöhte Expression und Aktivität von IRAK-4 bei AD. Interessanterweise reduziert der IRAK-1/4-Inhibitor I die durch Lipopolysaccharide induzierte Sekretion von Monozyten-Chemotaktischem Protein-1 (MCP-1) durch primäre menschliche Mikroglia und die durch Interleukin-1β induzierte Sekretion von MCP-1 und Interleukin 6 durch primäre menschliche Astrozyten. Im Gegensatz dazu wird die Aufnahme von Aβ durch Astrozyten und Mikroglia durch die IRAK-1/4-Hemmung nicht beeinflusst. Unsere Daten zeigen, dass die IRAK-4-Proteinkinaseaktivität bei AD erhöht ist und die selektive Hemmung von IRAK-1/4 eine entzündungsfördernde Reaktion hemmt, ohne die Aufnahme von Aβ durch Gliazellen zu beeinträchtigen, was darauf hindeutet, dass der IRAK-Signalweg ein potenzielles Ziel für die Modulation der Neuroinflammation bei AD ist.