Klinische und experimentelle Kardiologie
Offener Zugang

Abstrakt

Die Induktion des Hypoxie-induzierbaren Faktors anstelle der Modulation des Kollagenstoffwechsels verbessert die Herzfunktion und reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie nach einem aortokavalen Shunt bei Ratten

Sebastian Philipp, Jens Fielitz, Wanja M. Bernhardt, Jan Steffen Jürgensen, Evelyn Schuch, Kai-Uwe Eckardt, Vera Regitz-Zagrosek und Roland Willenbrock

Einleitung: Es wurde vermutet, dass Matrixreorganisation und Kollagenbildung für die Umgestaltung des Herzens verantwortlich sind. Kürzlich wurde gezeigt, dass auch Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIF) daran beteiligt sind. Zur Differenzierung der Pathogenese der Umgestaltung des Herzens verwendeten wir zwei verschiedene Prolyl-4-Hydroxylase (P4H)-Hemmer: FG 0041, bekannt für sein Potenzial zur Verringerung der Kollagenbildung, und FG 2216 wegen seiner Fähigkeit, HIF zu induzieren. Diese Studie wurde durchgeführt, um zu analysieren, ob die positiven Effekte von P4-HI durch die Induktion von HIF oder durch Effekte auf den Kollagenstoffwechsel vermittelt werden. Methoden: 8 Wochen alte Wistar-Ratten wurden entweder einer Scheinoperation unterzogen (n=14) oder erhielten einen aortokavalen Shunt (ACS). Ab Tag 2 erhielten die Ratten P4-HI (n=10 für jedes P4-HI) oder ein Vehikel (n=15) per Schlundsonde. Eine Echokardiographie wurde 28 Tage nach dem ACS durchgeführt; hämodynamische Messungen wurden nach 30 Tagen durchgeführt. Die Aktivität der Metalloproteinase 2 und ihres Inhibitors (TIMP), die mRNA-Spiegel von CTGF, TGFß1, ITGß1 und Kollagen I und III wurden gemessen. Ergebnisse: Nach 30 Tagen wurde HIF in ACS induziert. Die Behandlung mit FG 2216 führte nach 30 Tagen zu einem Anstieg des HIF im Vergleich zu FG 0041 und dem Vehikel. Nur FG 2216 verhinderte die linksventrikuläre enddiastolische (7,9 mm vs. 9,8 mm; p<0,001) und endsystolische (4,1 vs. 6,0 mm, p<0,001) Dilatation und verbesserte die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (85 % vs. 74 %, p<0,05). Das Herzgewicht (1416 ± 71 vs. 1871 ± 51 mg, p<0,001) und das Lungengewicht als Marker für Herzversagen (1958 ± 102 mg vs. 2276 ± 105 mg, p<0,05) waren in der Gruppe, die FG 2216 erhielt, niedriger. Die mit ACS einhergehende Kollagenprotein- und Metalloproteinaseaktivität wurde durch FG 0041 signifikant verringert, nicht jedoch durch FG 2216. Schlussfolgerung: Die Induktion von HIF verbessert die Herzfunktion und verringert die Herzhypertrophie unabhängig von Veränderungen der mRNA-, Kollagenprotein- oder Metalloproteinaseaktivität in diesem Hypertrophiemodell. Somit beeinflusst FG 2216 die Umgestaltung, indem es direkt auf Kardiomyozyten abzielt, und hat vernachlässigbare Auswirkungen auf die Kollagenproduktion oder die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix.