Hanieh Entezari
Einleitung: Bei Diabetes mellitus kommt es sehr wahrscheinlich zu Veränderungen im Arzneimittelstoffwechsel. In dieser Studie wurden die Veränderungen der enzymatischen Aktivität von CYP450 2C19 in der Leber untersucht, indem Omeprazol als Sonde im Tiermodell für Typ-II-Diabetes verwendet wurde, vor und nach der Verabreichung von Metformin und Zimt. Bei diesen Reaktionen wird das Substrat oxidiert, reduziert, hydrolysiert, hydratisiert und es treten mehrere andere Reaktionen auf. Obwohl Cytochrome P450 (CYPs) in 18 Familien und 57 Unterfamilien unterteilt sind, sind die wichtigsten CYPs mit dem größten Beitrag zum xenobiotischen Stoffwechsel CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP1A2. Mittlerweile ist CYP2C19 am Stoffwechsel von mindestens 10 % der in der Klinik vorhandenen Medikamente beteiligt, darunter Antidepressiva, Protonenpumpenhemmer (PPIs), Antikoagulanzien, Antikonvulsiva, Malariamittel und Anxiolytika.
Schwankende Konzentrationen von Cytochrom-P450-Enzymen können die Pharmakokinetik von Medikamenten und die klinische Reaktion stark beeinflussen. Dies ist besonders wichtig bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite oder bei Prodrugs, die Stoffwechselsysteme zur Aktivierung benötigen. Der genetische Polymorphismus ist eine der wichtigsten Eigenschaften von CYP2C19. Dieses Enzym zeigt bei 3–5 % der kaukasischen und 15–20 % der asiatischen Bevölkerung eine mangelnde Aktivität. Außerdem kann die Expression der meisten Gene aus der Familie der CYP1, CYP2, CYP3 und CYP4 durch mehrere Umweltfaktoren induziert oder gehemmt werden. Einige Studien haben berichtet, dass bestimmte akute oder chronische Erkrankungen die Konzentrationen von Cytochrom-P450-Enzymen beeinflussen können, indem sie die Genexpression durch Stimulierung der Entzündungsreaktion verändern. Eine große Bandbreite von Erkrankungen, darunter Krebs, mikrobielle Infektionen, rheumatoide Arthritis, Kopftraumata und einige Herz-Kreislauf-Erkrankungen, können Entzündungsreaktionen im Körper auslösen. Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) ist eine schwere Stoffwechselerkrankung, die bei unsachgemäßer Behandlung die Lebensqualität beeinträchtigen kann.
Angesichts der Natur von Diabetes und verschiedener vaskulärer (mikrovaskulärer und makrovaskulärer) und nicht-vaskulärer Erkrankungen sind Veränderungen bei der Absorption, Verteilung und dem Stoffwechsel von Arzneimitteln sehr wahrscheinlich. Mehrere Studien haben den Gehalt an mikrosomalen Leberenzymen bei Diabetikern im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen untersucht (15, 16). Wie bereits erwähnt, konzentrierten sich die meisten Studien lediglich auf den Proteingehalt und die mRNA-Expression sowie auf Variationen im metabolischen Verhältnis von Antipyrin als Sonde für die CYP450-Aktivität. Angesichts der hohen Prävalenz von Diabetes und der Verwendung verschiedener Medikamente neben den damit verbundenen Arzneimitteln. Darüber hinaus wird Zimt in vielen Ländern allgemein als traditionelles Arzneimittel verwendet, um den Blutzuckerspiegel bei Diabetikern zu senken. Obwohl neuere Studien seine entzündungshemmende und blutzuckersenkende Wirkung und seine Auswirkungen auf die Verbesserung des metabolischen Syndroms nachgewiesen haben, wurden seine potenziellen Auswirkungen auf andere allgemeine Prozesse im Körper, wie die Expression von Trägern und Enzymen, selten berücksichtigt. Viele Patienten teilen ihrem Arzt jedoch die Verwendung von Kräuterergänzungsmitteln nicht mit. Dies dürfte einer der Hauptgründe für das Versagen therapeutischer Reaktionen sein. Auf dieser Grundlage wurde in dieser Studie ein Tiermodell für Diabetes betrachtet, um die Auswirkungen von Diabetes und den möglichen Einfluss von Zimt auf die CYP2C19-Aktivität zu untersuchen. Da durch Streptozotocin (STZ) induzierter Diabetes in pharmakokinetischen Studien weit verbreitet war, wurde in dieser Studie der gleiche Ansatz gewählt. Andererseits wurde die Leberperfusion in den letzten Jahren in pharmakologischen und toxikologischen Studien umfassend eingesetzt. Bei dieser Methode wird die Leber von anderen Organen getrennt, indem Struktur, Funktion und Gefäßsystem erhalten bleiben. Die Penetration erfolgt physiologisch durch die Zellen sowie über die enzymatischen Wege, sodass die Mechanismen des Stoffwechsels und der Ausscheidung alle auf natürliche Weise erhalten bleiben.
Methode: 28 männliche Wistar-Ratten wurden zufällig in 7 Gruppen aufgeteilt. 7 Tage nach der Induktion von Typ-2-Diabetes erhielten die Testgruppen 14 Tage lang täglich Metformin, Zimt und Metformin plus Zimt. Am 21. Tag wurden die Ratten einer Leberperfusion mit Krebs-Henselit-Puffer unterzogen, der Omeprazol als CYP2C19-Sonde enthielt. Perfusatproben werden mittels HPLC-UV analysiert, um die CYP2C19-Aktivität zu bewerten.
Ergebnis: Das durchschnittliche metabolische Verhältnis von Omeprazol wurde von 0,091±0,005 in der Kontrollgruppe auf 0,054±0,005 in der unbehandelten diabetischen Gruppe geändert (p-Wert = 0,003). Dieser Durchschnitt stieg in der mit Metformin behandelten Gruppe übermäßig auf 0,218±0,036. Interessanterweise führte die Verabreichung von Zimt mit Metformin an diabetische Ratten dazu, dass die Enzymaktivität (0,085±0,002) auf die beobachteten Werte (0,091±0,005) in der Kontrollgruppe zurückkehrte (p-Wert = 0,26).
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass trotz der Unterdrückung der CYP2C19-Enzymaktivität bei Ratten mit Typ-2-Diabetes die Verabreichung von Metformin die Enzymaktivität stark erhöhen kann. Überraschenderweise kann die gleichzeitige Anwendung von Zimt und Metformin die Funktion von CYP2C19 auf das in der Kontrollgruppe beobachtete Niveau modulieren und die Behandlung von Diabetes mellitus und das Schicksal anderer Medikamente, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, vorhersehbarer machen.