Immunomforschung
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Abstrakt

Einblicke in die Genexpression aktivierter pathogener Autoimmun-T-Zellen - Studien an einem experimentellen Multiple-Sklerose-ähnlichen Modell

Ewa Kozela, Ana Juknat, Fuying Gao, Giovanni Coppola, Nathali Kaushansky und Zvi Vogel

Multiple Sklerose (MS) und ihr Tiermodell, die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), sind Autoimmunerkrankungen, die von pathogenen Gedächtnis-T-Zellen ausgelöst werden. Anhand von Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) 35-55-spezifischen enzephalitogenen T-Zellen (TMOG), die aus MOG35-55-immunisierten EAE-Mäusen isoliert wurden, beschreiben wir hier ihr Genexpressionsprofil nach antigenspezifischer Aktivierung. Eine große Anzahl entzündungsfördernder Gene, darunter Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren (z. B. Csf2, Il3, Ccl1, Ccl3) sowie Signalwege (z. B. iNOS, MAPK, JAK/STAT, NFκβ), wurden nach MOG35-55-Stimulation von TMOG-Zellen dramatisch hochreguliert. Eine Reihe von Th17-verwandten Signalwegen wurde induziert, was eine starke Th17-ähnliche Aktivierung von TMOG bestätigt. Interessanterweise wurden Gene, die für ihre entzündungshemmende Wirkung bekannt sind (Sit1, Hsd11b1, Pias3, Pparg, Lgmn, Klk3, Tnfaip8l2), als Reaktion auf MOG35-55 herunterreguliert, was darauf schließen lässt, dass die Unterdrückung intrinsischer Unterdrückungsmechanismen der Hyperaktivierung von Gedächtnis-T-Zellen zugrunde liegen könnte. Die Aktivierung von MOG35-55 führte zu einer geringeren Transkription proapoptotischer/autophagischer Gene (Ddit4, Bbc3, Dapk2, Wbp1) und zu einem erhöhten Niveau antiapoptotischer Transkripte (Bcl2l1). Transkripte im Zusammenhang mit Toll-like-Rezeptoren und MyD88-Signalisierung wurden induziert, was die Beteiligung angeborener Immunitätswege an T-Zell-gesteuerter Autoimmunität offenbart. Diese Studie enthüllt die transkriptionellen Ereignisse, die zu erhöhter Zytotoxizität, Proliferation und Apoptoseresistenz aktivierter autoimmuner T-Zellen führen. Wir schlagen vor, dass enzephalogenische T-Zellen als zuverlässiges In-vitro-Modell für das Screening möglicher Therapeutika gegen durch T-Zellen verursachte Autoimmunerkrankungen dienen könnten.