Zeitschrift für Proteomik und Bioinformatik
Offener Zugang

Abstrakt

Interaktion von 2009 CTX - M Varianten mit Medikamenten und Inhibitoren: eine molekulare Modellierungs- und Dockingstudie

Shazi Shakil und Asad Ullah Khan

Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs) sind von Bakterien produzierte Enzyme, die Resistenzen gegen Cephalosporine der fortgeschrittenen Generation vermitteln. CTX-M-Enzyme sind die am weitesten verbreiteten ESBLs. Die Aminosäurereste, über die 2009 CTX-M-Varianten mit Medikamenten und Inhibitoren interagieren, sind nicht bekannt. Es wurden Homologiemodelle für CTX-M-15 (diese Studie), CTX-M-53, CTX-M-71, CTX-M-82 und CTX-M-89 erstellt. Die Ramachandran-Z-Scores für die Modelle betrugen -0,449, 0,006, -0,103, -0,007 bzw. 0,092. Diese Modelle wurden mit Zielmedikamenten (Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepim) und Inhibitoren (Clavulanat, Sulbactam, Tazobactam) gekoppelt. Der bla CTX-M-15-Marker wurde per PCR aus Plasmid-DNA eines klinischen Escherichia coli-Isolats amplifiziert. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MICs) für Arzneimittel wurden mit der Mikrobrühenverdünnungsmethode getestet. E. coli C600-Zellen (mit geklontem bla CTX-M-15) erwiesen sich im Doppelscheiben-Synergietest als ESBL-produzierend. Der bla CTX-M-15-Marker erwies sich als durch Konjugation übertragbar. Die Discovery Studio-Analyse der angedockten Strukturen ergab, dass Ceftazidim unabhängig vom CTX-M-Typ mit den Resten A226, G227, L228, P229, A/T230, S231, W232, R285, T288, D289, G290 und L/Y291 interagierte. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Sulbactam auf der Grundlage von Interaktionsenergien am wirksamsten an die untersuchten Enzyme bindet. Die Studie identifiziert Aminosäurereste, die für die Interaktionen zwischen „CTX-M-Medikament“ und „CTX-M-Inhibitor“ entscheidend sind und bei der laufenden Suche nach einem vielseitigen CTX-M-Inhibitor nützlich sein könnten.