Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Von neoplastischen Zellen exprimiertes Interleukin-4 löst eine antimetastasierende myeloide Immunantwort aus

Connie S. Zhang, Hyeyeon Kim, Graeme Mullins, Kathrin Tyryshkin, David P. LeBrun, Bruce E. Elliott und Peter A. Greer

Ziel: Interleukin-4 (IL-4) kann Makrophagen zu einer alternativen Aktivierung und Polarisierung in Richtung eines M2-ähnlichen oder Wundheilungsphänotyps veranlassen. Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) sollen M2-ähnliche Eigenschaften aufweisen und es wird vermutet, dass sie Tumorwachstum und Metastasierung durch Wirkungen auf das Tumorstroma fördern, darunter Umbau der extrazellulären Matrix und Angiogenese. IL-4 fördert außerdem das Überleben von Makrophagen und die Bildung mehrkerniger Riesenzellen, die ein verstärktes phagozytäres Verhalten aufweisen. Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von aus Krebszellen stammendem IL-4 auf das Tumorimmunstroma und die Metastasierung zu untersuchen.
Methoden: Die metastasierte Maus-Mammakarzinomzelllinie AC2M2 wurde mit Kontroll- oder IL-4-kodierenden Retroviren transduziert und in orthotopen Engraftment-Modellen eingesetzt. Tumorwachstum und Metastasierung wurden beurteilt. Die Zellzusammensetzung und Biomarkerexpression von Tumoren wurden mittels immunhistochemischer Färbung und Durchflusszytometrie untersucht; das Transkriptom des Immunstromas wurde mittels nanoString-basierter Transkriptquantifizierung analysiert; und In-vivo- und In-vitro-Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und Makrophagen wurden mittels Durchflusszytometrie bzw. Co-Kultur mit Video-Zeitraffermikroskopie untersucht.
Ergebnisse: Unerwarteterweise wuchsen Tumore aus IL-4-exprimierenden, in AC2M2 transplantierten Zellen langsamer, und, was am überraschendsten war, sie verloren im Vergleich zu Tumoren aus Kontroll-AC2M2-Zellen jegliches Metastasierungspotenzial. Die Anzahl der myeloiden Zellen war in IL-4-exprimierenden Tumoren nicht erhöht, aber ihre Expression des M2-Markers Arginase I war erhöht. Die Transkriptomanalyse ergab eine Immunsignatur, die mit einer durch IL-4 induzierten M2-Polarisierung des Tumormikromilieus und einer allgemeinen Zunahme der myeloiden Beteiligung am Tumorstroma übereinstimmt. Durchflusszytometrieanalysen zeigten eine verstärkte Phagozytose von Krebszellen durch TAMs aus IL-4-exprimierenden Tumoren, und Co-Kulturstudien zeigten, dass IL-4-exprimierende Krebszellen das Überleben unterstützten und das phagozytische Verhalten von Makrophagen in vitro förderten.
Schlussfolgerungen: Obwohl M2-ähnliche TAMs mit verstärkter Tumorentstehung in Verbindung gebracht wurden, zeigt diese Studie, dass die IL-4-Produktion durch Krebszellen mit unterdrücktem Tumorwachstum und Verlust des Metastasierungspotenzials sowie mit verstärktem phagozytischem Verhalten von TAMs verbunden ist.