Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
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Abstrakt

Intrazelluläre Konzentrationen von nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und ihre mögliche Rolle bei der Apoptose in mononukleären Zellen des peripheren Blutes

Akihiko Saitoh, Dana Dominguez, Tristan M. Stani, Steven Rossi, Edmund Capparelli und Stephen A. Spector

Hintergrund: Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) sind nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs), die häufig in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten zur Behandlung von HIV-infizierten Personen eingesetzt werden. Über die intrazellulären Konzentrationen (ICs) von EFV und NVP in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und ihre mögliche Rolle bei der Zelltoxizität liegen nur wenige Informationen vor. Methoden: PBMCs von gesunden erwachsenen Spendern wurden während der antiretroviralen Therapie mit oder ohne die mittleren Spitzenwerte im Steady-State (Cmax) von EFV (12,4 µM) und NVP (17,0 µM) im menschlichen Plasma multipliziert mit 0,5, 1,0, 2,0 und 4,0 behandelt. Nach 48-stündiger Behandlung wurden die ICs von EFV und NVP mittels Flüssigchromatografie-Ionenfalle/Massenspektrometrie gemessen. Der Grad der apoptotischen Zellen und das mitochondriale Membranpotential in PBMCs wurden mittels Durchflusszytometrie gemessen. Ergebnisse: Die mittleren log ICs von x1,0 Cmax NVP in PBMCs (2,00 ± 0,23 µM) waren signifikant niedriger als die von x1,0 Cmax EFV (2,95 ± 0,22 µM) (P < 0,01). Ähnliche signifikante Unterschiede der mittleren log ICs wurden beobachtet, wenn die Konzentration der NNRTIs x0,5 Cmax (1,62 ± 0,26 µM vs. 2,87 ± 0,13 µM, P < 0,01) und x2,0 Cmax (1,99 ± 0,39 µM vs. 3,11 ± 0,21 µM, P < 0,01) betrug. Darüber hinaus war die Anzahl der apoptotischen PBMCs niedriger als bei PBMCs, die mit NVP-Konzentrationen oberhalb der klinisch beobachteten Plasma-Cmax behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit vergleichbaren EFV-Konzentrationen behandelt wurden (P < 0,01). Schlussfolgerung: Diese In-vitro-Daten legen nahe, dass die ICs von NVP in PBMCs deutlich niedriger sind als die ICs von EFV in PBMCs und auch mit weniger apoptotischen PBMCs verbunden sind. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung muss noch geklärt werden.