Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Intrazelluläre Signalwege bei rheumatoider Arthritis

Charles J. Malemud

Eine gestörte intrazelluläre Signalübertragung, die eine deregulierte Aktivierung der Janus-Kinase/Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (JAK/STAT) und „Cross-Talk“ zwischen JAK/STAT und den stressaktivierten Proteinkinase/mitogenaktivierten Proteinkinase- (SAPK/MAPK) und Phosphatidylinositid-3-Kinase/AKT/mammalian Target of Rapamycin (PI-3K/AKT/mTOR)-Signalwegen umfasst, spielt bei rheumatoider Arthritis eine entscheidende Rolle. Beispiele hierfür sind immunvermittelte chronische Entzündungen, eine hochregulierte Genexpression der Matrixmetalloproteinase, die Induktion der Apoptose artikulärer Chondrozyten und „Apoptoseresistenz“ im rheumatoiden Synovialgewebe. Eine wichtige Überlegung bei der Entwicklung neuer Therapeutika für rheumatoide Arthritis wird sein, inwieweit die Hemmung dieser Signalübertragungswege die immunzellvermittelte Entzündung ausreichend unterdrückt, um eine dauerhafte klinische Remission herbeizuführen und das Fortschreiten der rheumatoiden Arthritis zu stoppen. In dieser Hinsicht deutet die Mehrzahl der im letzten Jahrzehnt gesammelten Erkenntnisse darauf hin, dass die bloße Unterdrückung der durch proinflammatorische Zytokine vermittelten Aktivierung von JAK/STAT, SAPK/MAPK oder PI-3K/AKT/mTOR bei RA-Patienten zwar notwendig, aber nicht ausreichend sein kann, um eine klinische Verbesserung herbeizuführen. Daher muss für eine Intervention möglicherweise auch die gezielte Beeinflussung abweichender Enzymaktivitäten der Milz-Tyrosinkinase, der Sphingosinkinasen-1, -2, der Transforming Growth Factor β-aktivierten Kinase-1, der Knochenmarkkinase und der Nuclear Factor-κB-induzierenden Kinase in Betracht gezogen werden.