Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
Offener Zugang

Abstrakt

Ist die metabolische Aktivierung von Topoisomerase-II-Giften für den Mechanismus der Zytotoxizität von Bedeutung?

Birandra K. Sinha und Ronald P. Mason

Die Antitumormittel Doxorubicin und Etoposide, ein Derivat des Phodophyllotoxins, sind klinisch wirksam zur Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen. Aufgrund ihrer extremen Wirksamkeit in der Klinik sind ihre Wirkungsweisen seit Jahrzehnten Gegenstand intensiver Forschung im Labor und in der Klinik. Es wurde festgestellt, dass sowohl Doxorubicin als auch Etoposide (VP-16) auf die Topoisomerase II wirken, eine DNA-Spaltung auslösen und Doppelstrangbrüche bilden, die zum Absterben von Tumorzellen führen. Beide Medikamente unterliegen jedoch auch einem umfassenden Metabolismus in Tumorzellen und in vivo zu verschiedenen reaktiven Zwischenprodukten, die kovalent an zelluläre DNA und Proteine ​​binden. Darüber hinaus werden beide Medikamente zu reaktiven freien Radikalen metabolisiert, die Lipidperoxidation und DNA-Schäden auslösen. Die Rolle der Medikamentenaktivierung im Mechanismus der Zytotoxizität ist jedoch noch nicht gut definiert. In dieser Übersicht bewerten wir kritisch die Bedeutung der metabolischen Aktivierung von Doxorubicin und Etoposide im Mechanismus der Tumorzytotoxizität.