Zeitschrift für Leukämie
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Abstrakt

Lenalidomid polarisiert die Th1-spezifische Anti-Tumor-Immunantwort und erweitert XBP1-Antigen-spezifische zentrale Gedächtnis-CD3+CD8+-T-Zellen gegen verschiedene solide Tumoren

Jooeun Bae, Derin B Keskin, Kristen Cowens, Ann-Hwee Lee, Glen Dranoff, Nikhil C Munshi und Kenneth C Anderson

Einleitung: Um die Antitumoraktivität von Effektorzellen zu steigern und die klinischen Ergebnisse zu verbessern, sind möglicherweise wirksame kombinierte immuntherapeutische Strategien erforderlich. Methoden: XBP1-Antigen-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (XBP1-CTL), die unter Verwendung immunogener heteroklitischer XBP1 US184-192 (YISPWILAV)- und XBP1 SP367-375 (YLFPQLISV)-Peptide oder verschiedener solider Tumorzellen, die das XBP1-Zielantigen überexprimieren, erzeugt wurden, wurden entweder allein oder in Kombination mit Lenalidomid auf Phänotyp und immunfunktionelle Aktivität untersucht. Ergebnisse: Die Behandlung von XBP1-CTL mit Lenalidomid erhöhte den Anteil der CD45RO+-Gedächtnis-CD3+CD8+-T-Zellen, jedoch nicht die Gesamtzahl der CD3+CD8+-T-Zellen. Lenalidomid regulierte kritische T-Zell-Aktivierungsmarker und Kostimulationsmoleküle (CD28, CD38, CD40L, CD69, ICOS) hoch, insbesondere innerhalb der zentralen Gedächtnis-CTL-Untergruppe von XBP1-CTL, während es die TCRαβ- und T-Zell-Checkpoint-Blockade (CTLA-4, PD-1) verringerte. Lenalidomid erhöhte die Antitumoraktivitäten von XBP1-CTL-Gedächtnis-Untergruppen, die mit der Expression von Th1-Transkriptionsregulatoren (T-bet, Eomes) und Akt-Aktivierung verbunden waren, was zu einer verstärkten IFN-γ-Produktion, Hochregulierung von Granzym B und spezifischer CD28/CD38-positiver und CTLA-4/PD-1-negativer Zellproliferation führte. Schlussfolgerungen: Diese Studien weisen auf den potenziellen Nutzen einer Lenalidomid-Behandlung hin, um die Antitumoraktivitäten XBP1-spezifischer CTL gegen eine Vielzahl solider Tumoren zu steigern und die Reaktion auf ein XBP1-gerichtetes Krebsimpfschema zu verbessern.