Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Lange nicht-kodierende RNA Hotairm1 fördert S100A9-Unterstützung der MDSC-Expansion während der Sepsis

Tuqa Alkhateeb, Isatou Bah, Ajinkya Kumbhare, Dima Youssef, Zhi Q Yao, Charles E McCall, Mohamed El Gazzar

Myeloide Suppressorzellen (MDSCs) dehnen sich während der Sepsis bei Mäusen und Menschen aus, aber der dafür verantwortliche Mechanismus ist unklar. Wir haben zuvor berichtet, dass der nukleare Transport des Proteins S100A9 Gr1 ⁺ CD11b ⁺ myeloide Vorläufer in MDSCs bei septischen Mäusen programmiert. Hier zeigen wir, dass die lange nicht-kodierende RNA Hotairm1 MDSCs von einem Aktivator- in einen Repressorzustand überführt. Mechanistisch gesehen wandelte eine erhöhte Hotairm1-Expression in MDSCs bei Mäusen S100A9 von einem sezernierten proinflammatorischen Mediator in einen Immunrepressor um, indem es während der Spätsepsis an das Zytosol bindet und es vom Zytosol in den Zellkern transportiert. Hohe Hotairm1-Werte wurden in Exosomen nachgewiesen, die von MDSCs von spätseptischen Mäusen abgestoßen wurden. Diese Exosomen hemmten die durch Lipopolysaccharide stimulierte Sekretion von S100A9 aus Gr1 ⁺ CD11b ⁺ Zellen der Frühsepsis. Wichtig ist, dass der Hotairm1-Knockdown in Gr1 ⁺ CD11b ^{+ MDSCs der Spätsepsis den Transfer von S100A9 vom Zytosol in den Zellkern verhinderte und die Unterdrückung von proimmunen T-Zellen verringerte. Insbesondere die ektopische Expression von Hotairm1 in Gr1 +} CD11b ⁺ Zellen der Frühsepsis transportierte S100A9 in den Zellkern und förderte den MDSC-Repressor-Phänotyp. Zur Unterstützung der Übertragung des mechanistischen Konzepts auf die menschliche Sepsis fanden wir heraus, dass Hotairm1 während einer etablierten Sepsis das S100A9-Protein in CD33 ⁺ CD11b ⁺ HLA-DR ^- MDSCs bindet. Zusammengenommen unterstützen diese Daten, dass Hotairm1 ein plausibles molekulares Ziel für die Behandlung der Immunsuppression bei Spätsepsis beim Menschen ist und sein Immunrepressor-Mechanismus zellautonom sein könnte.