Fortschritte in der Gentechnik
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Abstrakt

Marktanalyse von Mutationen bei Rachen- und Kehlkopfkarzinomen

Saurab Das

In der vorliegenden Fallkontrollstudie wurden 94 Fälle von Rachenkrebs, 67 Fälle von Kehlkopfkrebs und 150 tumorfreie Kontrollpersonen durch PCR-SSCP-Messung untersucht. Die durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit Rachenkrebs, Kehlkopfkrebs und Kontrollpersonen betrug 48,14 (± 16,7), 48,56 (± 17,4) und 46 (± 17,69) Jahre. Die Ergebnisse deckten zwei neue Veränderungen in der CYP1A1-Qualität auf, eine Ersatzänderung von A2842C, die in der Missense-Anordnung von Tyrosin zu Serin auftritt, und eine Frameshift-Transformation aufgrund der Einfügung von Thymidin an Nukleotid 2842, die eine Änderung von etwa 495 Nukleotidgruppen zur Folge hat. Es wurde festgestellt, dass 3,2 % der Patienten mit Rachenkrebs und 2,98 % der Patienten mit Kehlkopfkrebs diese Veränderungen in CYP1A1 hatten. Im GSTP1-Gen-Exon 7 verursacht ein A2848T-Austausch eine Leucin-Leucin-Konformation, während ein G2849A-Austausch eine Alanin-Threonin-Konformation an den Aminosäuren 166 und 167 bewirkt. Diese Exon-Transformationen wurden bei 7,4 % der Patienten mit Rachenkrebs und 9 % der Patienten mit Kehlkopfkrebs festgestellt. Zwei intronenbedingte C-Ausfälle an den Nukleotiden 1074 und 1466 wurden bei 1 % der Patienten mit Rachen- und Kehlkopfkrebs festgestellt. Die Anhäufung von Veränderungen in den CYP1A1- und GSTP1-Genen scheint mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Rachen- und Kehlkopfkrebs verbunden zu sein. Polymorphismen im Krebsentgiftungsgen können die Krebsinitiierung oder -entgiftung erhöhen oder verringern, gefolgt von einer Vielzahl von Krebsrisiken. Die meisten krebserregenden Einheiten werden metabolisch durch Xenobiotika nutzende Enzyme in zwei weitreichenden Schritten hergestellt: Phase I, die durch Cytochrom p450 (CYP) vermittelt wird, und Phase II, die durch Glutathion-S-Transferasen (GST) katalysiert wird. Reaktionen in Phase I decken funktionelle Gruppen der Substrate auf und führen so zu hochreaktiven Zwischenprodukten. Diese Zwischenprodukte bilden die Substrate für Reaktionen in Phase II, die ihre Konjugation mit endogenen Molekülen wie Glutathion (GSH) umfassen und so deren Entsorgung erleichtern. Somit bestimmt die systematische Expression und Regulierung von Proteinen der Phasen I und II das Ergebnis der Freisetzung von Krebserregern. Gruppierungsabweichungen oder Polymorphismen in diesen Eigenschaften können die Expression, Funktion und/oder Aktivität dieser Enzyme und damit das Krebsrisiko verändern. Zu den Cytochrom P-450 (Stadium I-Protein), von denen bekannt ist, dass sie Polymorphismus aufweisen, gehören CYP1A1, CYP1B1 [3], CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Polymorphismus des CYP1A1-Gens wurde in Verbindung mit Rachen- und Kehlkopfkrebs untersucht, jedoch mit teilweise widersprüchlichen Ergebnissen. Es wurden vier verschiedene Sequenzvarianten des CYP1A1-Gens beschrieben, die erste, bekannt als CYP1A1*2, beinhaltet eine Veränderung von T6235 zu C im 3'-nicht-kodierenden Bereich, die zweite, bekannt als CYP1A1*3, beinhaltet eine Veränderung von A4889 zu G in Exon 7, die dritte, bekannt als CYP1A1*4, beinhaltet eine Veränderung von T5639 zu C in Intron 7 und die vierte, bekannt als CYP1A1*5, beinhaltet eine Veränderung von C4887 zu A in Exon .GSTP1 befindet sich auf Chromosom 11q13 und ist einer der Entgiftungskatalysatoren der Stufe II. GSTP1 katalysiert die Konjugation von Glutathion (GSH) mit schädlichen Verbindungen, wodurch mehr wasserlösliche und weniger biologisch aktive Produkte entstehen, die leicht ausgeschieden werden könnten. Bisher sind zwei polymorphe Allele für GSTP1 bekannt, GSTP1*B und GSTP1*C, zusätzlich zum Wildtyp-Allel GSTP*A. Die beiden Allele haben einen A-zu-G-Austausch am Nukleotid 313 (Codon 104), der einen Isoleucin-zu-Valin-Austausch verursacht. Das GSTP1*C-Allel hat zusätzlich zum Austausch am Nukleotid 313 einen C-zu-T-Austausch am Nukleotid 341 (Codon 113), der Alanin in Valin umwandelt. Da Polymorphismus in diesen Merkmalen in in Südostasien durchgeführten Studien üblich ist und in ethnischen Gruppen unterschiedliche Muster aufweist.