Zeitschrift für Zellwissenschaft und Therapie
Offener Zugang

Abstrakt

Mechanistischer Verlauf der Östrogen-induzierten Apoptose in Östrogen-defizitären Brustkrebszellen

Shuqiao Chai und Ping Fan

Die Laborentdeckung der östrogeninduzierten Apoptose wurde zur Behandlung antihormonresistenter Patienten und zur Verringerung der Brustkrebsrate bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie mithilfe einer Östrogenersatztherapie (ERT) genutzt. Der entscheidende Schritt ist der Selektionsdruck, der durch eine langfristige Antiöstrogentherapie oder über 5 Jahre der Menopause auf bestimmte Brustkrebszellpopulationen ausgeübt wird, die anfällig für östrogeninduzierte Apoptose sind. Die Mechanismen, die der östrogeninduzierten Apoptose zugrunde liegen, sind derzeit jedoch unklar. Auf zellulärer Ebene ist die östrogeninduzierte Apoptose vom Östrogenrezeptor (ER) abhängig, der durch das Antiöstrogen ICI 182.780 oder 4-Hydroxytamoxifen (4-OHT) vollständig blockiert werden kann. Die Ausschaltung von ER alpha, aber nicht ER beta, durch bestimmte kleine interferierende RNAs blockiert wirksam die östrogeninduzierte Apoptose, was darauf hindeutet, dass der ER alpha-Subtyp an der Apoptose beteiligt ist. Weitere Untersuchungen zeigen, dass die durch Östrogen induzierte Apoptose auf eine Ansammlung von Stress im endoplasmatischen Retikulum, Entzündungsreaktionen und oxidativem Stress zurückzuführen ist, die wiederum den intrinsischen mitochondrialen Weg und den extrinsischen Todesrezeptorweg aktivieren, um den Prozess abzuschließen. Dies steht im Gegensatz zu Paclitaxel, das einen G2-Arrest mit sofortiger Apoptose verursacht. Diese Stressreaktionen werden durch Glukokortikoide und den c-Src-Inhibitor moduliert, um die durch Östrogen induzierte Apoptose zu blockieren, aber der Mechanismus der Östrogenwirkung erfolgt über einen genomischen Weg und nicht über einen nicht-genomischen Weg. Im Zellkern aktiviert Östrogen klassische ERE-regulierte endogene Gene, aber der ERE-Transkriptionsweg nimmt in vitro oder in vivo nicht direkt an der durch Östrogen induzierten Apoptose teil. Gleichzeitig aktiviert Östrogen einen nicht-klassischen Transkriptionsweg, der die Interaktion von ER mit Transkriptionsfaktoren wie Aktivatorprotein-1 (AP-1) beinhaltet, das möglicherweise Proliferation, Stressreaktionen oder Apoptose reguliert. Die Untersuchung, wie AP-1 die Stressreaktionen moduliert, um östrogeninduzierte Apoptose auszulösen, wird letztendlich die Mechanismen enthüllen, die der östrogeninduzierten Apoptose zugrunde liegen.