Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

MicroRNA-205 fördert die Zellproliferation von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durch gezielte Beeinflussung von Smad4

Yuanyuan Zeng, Jianjie Zhu, Xiaoxue Song, Sonia F Erfani, Hualong Qin, Zhe Lei, Dan Shen, Xiuwei H Yang, Zeyi Liu und Jian-an Huang

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) ist die häufigste Lungenkrebsart und weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Trotz jüngster Fortschritte in der Krebsdiagnose und -behandlung ist die Überlebensrate von NSCLC-Patienten nach wie vor beängstigend niedrig. Es besteht dringender Bedarf an einem besseren mechanistischen Verständnis und der Entwicklung neuer Diagnose- und Behandlungsstrategien gegen diese bösartige Erkrankung. MicroRNAs (miRNAs), eine Klasse nicht-kodierender RNAs mit 19 bis 24 Basenpaaren, werden zunehmend als entscheidende Regulatoren der Bösartigkeit von NSCLC und als vielversprechende Biomarker und/oder therapeutische Ziele für diese aggressive Erkrankung angesehen. Hier berichten wir über klinische, molekulare und funktionelle Studien zu miR-205 bei NSCLC. Unsere Analysen einer NSCLC-Patientenkohorte zeigten, dass die Expression von miR-205 in Primärtumoren 7-mal höher war als in den entsprechenden benachbarten nicht-krebsartigen Geweben. Allerdings war miR-205 nicht mit dem Tumorstadium, Raucherstatus, Alter oder Geschlecht assoziiert, was auf eine funktionelle Verbindung zur Tumorentstehung im Frühstadium von NSCLC hindeutet. Um diese Möglichkeit zu prüfen, richteten wir unsere Aufmerksamkeit auf Smad4 , ein mutmaßliches Ziel von miR-205 und ein weithin anerkannter Tumorsuppressor. Wie erwartet war die Expression von Smad4- mRNA in Primärtumoren unserer Patientenkohorte geringer als bei ihren normalen Gegenstücken. Wichtig ist, dass wir eine starke negative Assoziation zwischen miR-205 und Smad4 in den Tumorgeweben der Patienten entdeckten. Mit diesen klinischen Hinweisen untersuchten wir als nächstes die molekularen und funktionellen Verbindungen zwischen diesen beiden unterschiedlichen Molekültypen. Unsere ersten Mutageneseanalysen zeigten, dass miR-205 die Expression von Smad4 unterdrückte , indem es direkt auf die 3'-UTR-Region seiner mRNA zielte. Anschließend stellten wir fest, dass die Überexpression von miR-205 die Proliferation kultivierter NSCLC-Zellen steigerte. Umgekehrt unterdrückte ein siRNA-gerichteter Knockdown von Smad4 die Tumorzellproliferation deutlich. Darüber hinaus zeigten unsere auf der MassARRAY-Technologie basierenden Analysen, dass die DNA-Methylierung der -77CpG-Stelle in der Promotorregion von miR-205 in Tumorgeweben von Patienten erheblich beeinträchtigt war. Zusammengefasst liefert unsere Studie zum ersten Mal klinische, molekulare und funktionelle Beweise für die entscheidende Rolle von miR-205 bei menschlichem NSCLC. Insbesondere zeigen unsere Analysen, dass miR-205 die Tumorzellproliferation von NSCLC durch direkte Herunterregulierung der Smad4- Expression vorantreibt. Daher unterstützen unsere Ergebnisse nachdrücklich das Potenzial von miR-205 als Biomarker-Kandidat und therapeutisches Ziel für die Diagnose und Behandlung von NSCLC.