Zeitschrift für Proteomik und Bioinformatik
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Abstrakt

Analyse des Brustkrebs-Proteoms zur Prädiktoren der Arzneimittelempfindlichkeit

Leslie C. Timpe, Dian Li, Ten-Yang Yen, Judi Wong, Roger Yen, Bruce A. Macher und Alexandra Piryatinska

Die FDA hat etwa 20 Medikamente zur Behandlung von Brustkrebs zugelassen, doch nur für einige davon sind prädiktive Biomarker bekannt. Die Identifizierung zusätzlicher Biomarker wäre sowohl für derzeit zur Behandlung von Brustkrebs zugelassene Medikamente als auch für die Entwicklung neuer Medikamente nützlich. Mithilfe von Daten zur Glykoproteinexpression, die über Massenspektrometrie gesammelt wurden, in Verbindung mit statistischen Modellen, die mithilfe von Elastic-Net- oder Lasso-Regression erstellt wurden, haben wir die Reaktionen von Brustkrebszelllinien auf etwa 90 Medikamente quantitativ modelliert. Durch Lasso- und Elastic-Net-Regression wurde HER2 als Prädiktorprotein für Lapatinib, Afatinib, Gefitinib und Erlotinib identifiziert, die auf HER2 oder den EGF-Rezeptor abzielen und so eine interne Kontrolle für den Ansatz bieten. Zwei zusätzliche Proteindatensätze und zwei RNA-Datensätze wurden ebenfalls als Quellen von Prädiktorproteinen zur Modellierung der Medikamentenempfindlichkeit getestet. Die mittels Massenspektrometrie gemessene Proteinexpression ergab Modelle mit höheren Determinationskoeffizienten als die Prädiktordaten des Reverse-Phase-Protein-Arrays (RPPA). Darüber hinaus zeigt die Kreuzvalidierung der elastischen Netzmodelle, dass der Vorhersagefehler bei vielen Medikamenten geringer ist, wenn die Prädiktordaten von Proteinen stammen, statt von der mRNA-Expression, die auf Mikroarrays gemessen wird. Zu den Medikamenten, die effektiv modelliert werden konnten, zählen PI3K-Inhibitoren, Akt-Inhibitoren, Paclitaxel und Docetaxel, Rapamycin, Everolimus und Temsirolimus, Gemcitabin und Vinorelbin. Bemerkenswerterweise ist dieser Modellierungsansatz mit Proteinprädiktoren bei Medikamenten, die zielgerichtete Wirkstoffe sind, oft erfolgreich, selbst wenn das nominelle Ziel nicht im Datensatz enthalten ist.