Zeitschrift für klinische und experimentelle Ophthalmologie
Offener Zugang

Abstrakt

Durch mtDNA-Mutationen bedingte Funktionsbeeinträchtigungen der Mitochondrien könnten Hinweise auf eine renale Degeneration geben

Dr. Luigi Donato

Ziel der Studie ist es, durch mtDNA-Mutationen bedingte Funktionsbeeinträchtigungen der Mitochondrien aufzudecken und so unbekannte Ätiopathogenesemechanismen der Netzhautdegeneration aufzudecken. Mitochondrien gelten als eines der wichtigsten Organellen eukaryotischer Zellen. Das Faszinierendste an Mitochondrien ist die Einzigartigkeit ihres eigenen Genoms, der mtDNA. Es ist bereits bekannt, dass eine langwierige Ansammlung geringerer mtDNA-Schäden und mtDNA-Kopienreduktionen mit der Ätiopathogenese neurodegenerativer und altersbedingter Erkrankungen in Verbindung gebracht werden könnte. Obwohl derzeit etwa 15.000 Varianten gemeldet wurden, sind nur einige Hundert als krankheitsverursachend bestätigt. Heute ermöglicht die Entwicklung von Sequenzierungstechniken der nächsten Generation (NGS) effiziente Analysen von mtDNA, wodurch die Probenausbeute und die Empfindlichkeit der Variantenerkennung verbessert werden. Die Hauptprobleme der mtDNA-Hochdurchsatzsequenzierung betreffen die Erkennung und Interpretation niedriger Heteroplasmie- und Homoplasmiewerte, Varianten, die nicht mit dem gezeigten Phänotyp in Zusammenhang stehen, und die Identifizierung von Varianten unbekannter Bedeutung. Wir analysierten die aus Exomen (WES) von Patienten mit seltenen Formen der Netzhautdegeneration extrahierten mtDNA-Rohdaten und schlugen einen integrierten Ansatz vor, der auf der ergänzenden Verwendung der neuesten Algorithmen für mtDNA-Daten basiert. Wir fanden Varianten, die von Genen getragen werden, die an grundlegenden zellulären Aktivitäten beteiligt sind, wie z. B. Induktion der Apoptose durch Freisetzung von Cytochrom C und anschließende Caspase-Aktivierung, Speicherung von Calciumionen, Wärmeproduktion durch zitterfreie Thermogenese, Produktion von zellulärem ATP und Aufbau des Membranpotentials durch oxidative Phosphorylierung. Auf diese Weise kann eine höhere Qualität der Ergebnisse erzielt werden, was zu einer verbesserten genetischen Beratung für Menschen mit primären mitochondrialen Netzhauterkrankungen führt.