Immunomforschung
Offener Zugang

Abstrakt

Modellierung der gebundenen Konformation von Pemphigus Vulgaris-assoziierten Peptiden an MHC-Klasse-II-DR- und DQ-Allele

Joo Chuan Tong, Jeff Bramson, Darja Kanduc, Selwyn Chow, Animesh A Sinha und Shoba Ranganathan

Hintergrund: Pemphigus vulgaris (PV) ist eine schwere Autoimmunerkrankung mit Blasenbildung, die durch das Vorhandensein pathogener Autoantikörper gegen Desmoglein-3 (Dsg3) gekennzeichnet ist und bei Kaukasiern die spezifischen Allele DR4 und DR6 und bei Asiaten das Allel DQ5 betrifft. Die Entwicklung sequenzbasierter prädiktiver Algorithmen zur Identifizierung potenzieller Dsg3-Epitope war aufgrund des Mangels an PV-assoziierten allelspezifischen Peptiden als Trainingsdaten nur begrenzt erfolgreich. Ergebnisse: In dieser Arbeit haben wir Atommodelle von zehn PV-assoziierten, nicht-assoziierten und schützenden Allelen erstellt. Neun zuvor identifizierte stimulierende Dsg3-Peptide, Dsg3 96–112, Dsg3 191–205, Dsg3 206–220, Dsg3 252–266, Dsg3 342–356, Dsg3 380–394, Dsg3 763–777, Dsg3 810–824 und Dsg3 963–977, wurden in die Bindungsrille jedes Modells angedockt, um die strukturellen Aspekte der allelspezifischen Bindung zu analysieren. Schlussfolgerung: Unsere Docking-Simulationen stimmen vollständig mit den funktionellen Daten überein, die aus kompetitiven Bindungstests in vitro und T-Zell-Proliferationsstudien bei DR4- und DR6-PV-Patienten gewonnen wurden. Unsere Erkenntnisse bestätigen, dass DRB1*0402 eine entscheidende Rolle bei der Auswahl spezifischer Selbstpeptide bei DR4-PV spielt. DRB1*0402 und DQB1*0503 teilen nicht notwendigerweise die gleichen Kernreste, was darauf hindeutet, dass beide Allele unterschiedliche Bindungsspezifitäten haben können. Darüber hinaus untermauern unsere Ergebnisse die Hypothese, dass die Allele DQB1*0201 und *0202 eine schützende Rolle spielen, indem sie Dsg3-Peptide mit größerer Affinität binden als die anfälligen Allele, was eine effiziente Löschung autoreaktiver T-Zellen ermöglicht.