Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang
ISSN: 2169-0138
ISSN: 2169-0138
Eman A. El-Bastawissy und Mahmoud A. Elhasab.
Die HCV-NS3-Proteasedomäne war ein attraktiver Bereich für die Hemmung durch mehrere direkt wirkende antivirale Medikamente. Bei der Behandlung von HCV-Genotyp 1 wurden große Erfolge erzielt, aber der in Ägypten dominante HCV-Genotyp 4a ist gegen viele dieser Medikamente resistent und gegen einige empfindlich. Die Ursachen für diese Beobachtungen wurden nicht eingehend untersucht. Daher haben wir ein 3D-Modell von HCV-NS3 des Genotyps 4a erstellt, wobei wir HCV-NS3-Genotyp 1b als PDB-Vorlage (1DY9) verwendet haben. Nach Untersuchung der Unterschiede zwischen dem Modell und der Vorlage, die die Medikamentenempfindlichkeit beim HCV-Genotyp 4a verändern würde, haben wir eine vergleichende rechnergestützte Dockingstudie von Simeprevir, Vaniprevir und Paritaprevir in den NS3-Proteasedomäne beider Genotypen durchgeführt. Die Ergebnisse unserer Studie erklären erfolgreich die Unterschiede in der Reaktion beider Genotypen auf die Behandlung mit HCV-NS3-Proteasehemmern. Es zeigt, dass Simeprevir seine Aktivität in beiden Genotypen behält, Paritaprevir jedoch einen erheblichen Teil seiner Aktivität verliert, der allein bei HCV-Genotyp 4a nicht verwendet werden kann, während Vaniprevir seine Aktivität erheblich verliert, was bei HCV-Genotyp 4a überhaupt nicht verwendet werden kann kann. Eine dynamische Simulation des 3D-Modells von HCV NS3 des Genotyps 4a wurde durchgeführt, um das Docking-Ergebnis zu verbessern. Dann wurde eine Reihe einigermaßen modifizierter Inhibitoren virtuell anhand unseres Modells gescreent, und dies würde eine neue Ära der Verwendung strukturbasierter Arzneimittelentwicklung bei der Entwicklung neuer Arzneimittel eröffnen, die bevorzugt bei der Behandlung von HCV-Genotyp 4a oder anderen in Entwicklungsländern vorherrschenden Genotypen wirken.