Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
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Abstrakt

Myelin-Basisprotein-vorbereitete T-Helferzellen 2 unterdrücken die Mikroglia-Aktivierung über AlphaVBeta3-Integrin: Auswirkungen auf Multiple Sklerose

Avik Roy und Kalipada Pahan

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste demyelinisierende Autoimmunerkrankung beim Menschen, und T-Helferzellen Typ 2 (Th2) haben sich bei dieser Krankheit als vorteilhaft erwiesen. Die Mechanismen, durch die Th2-Zellen die Krankheit bei MS lindern, sind jedoch noch nicht gut verstanden. Die Aktivierung der Mikroglia spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von MS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Hier beschreiben wir, dass Th2-Zellen in der Lage sind, die Aktivierung der Mikroglia durch Zell-zu-Zell-Kontakt zu unterdrücken. Nach der Polarisierung von MBP-geprimten Th1-Zellen zu Th2 durch Gemfibrozil und andere Medikamente beobachteten wir, dass MBP-geprimte Th2-Zellen die Produktion von Interleukin-1β (IL-1β) und Stickstoffmonoxid (NO) in LPS-stimulierten Mikroglia durch Zell-zu-Zell-Kontakt dosisabhängig hemmten. In ähnlicher Weise unterdrückten Th2-Zellen auch die entzündliche Reaktion der Mikroglia in Gegenwart verschiedener pathologischer Reize der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD) und der HIV-assoziierten Demenz (HAD). Interessanterweise exprimierten Th2-Zellen im Vergleich zu Th1-Zellen höhere Konzentrationen von alphaV (αV) und beta3 (β3) Integrinen, und funktionelle blockierende Antikörper gegen αV- und β3-Integrine beeinträchtigten die Fähigkeit von Th2-Zellen, die Mikroglia-Aktivierung zu unterdrücken. Darüber hinaus zeigen wir, dass Mikroglia die Beta-Untereinheit des PDGF-Rezeptors (PDGFRβ) exprimierten und dass die Neutralisierung von PDGFRβ die Fähigkeit von Th2-Zellen, die Mikroglia-Entzündung zu unterdrücken, aufhob. Die Aktivierung der mikroglialen cAMP-Antwortelement-Bindung (CREB) durch Th2-Zellen, die Unterdrückung der CREB-Aktivierung durch Neutralisierung von entweder αV- und β3-Integrinen auf Th2-Zellen oder PDGFRβ auf Mikroglia, die Aufhebung der entzündungshemmenden Aktivität von Th2-Zellen durch siRNA-Knockdown von mikroglialem CREB unterstreicht die Bedeutung von αVβ3 und PDGFRβ bei der Steuerung der entzündungshemmenden Aktivität von Th2-Zellen über die Aktivierung von CREB, was für die positive Wirkung von Th2-Zellen bei MS und anderen verwandten Erkrankungen verantwortlich sein könnte.