Immunomforschung
Offener Zugang

Abstrakt

NetMHCIIpan-2.0 - Verbesserte panspezifische HLA-DR-Vorhersagen durch ein neuartiges paralleles Trainingsverfahren zur Ausrichtung und Gewichtsoptimierung

Morten Nielsen, Sune Justesen, Ole Lund, Claus Lundegaard, Sören Buus

Hintergrund: Die Bindung von Peptiden an Moleküle der Haupthistokompatibilitätsklasse II (MHC-II) spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung der Reaktionen des adaptiven Immunsystems. MHC-II-Moleküle entnehmen Peptide aus dem extrazellulären Raum und ermöglichen dem Immunsystem, die Anwesenheit fremder Mikroben aus diesem Kompartiment zu erkennen. Die Vorhersage, welche Peptide an ein MHC-II-Molekül binden, ist daher von entscheidender Bedeutung für das Verständnis der Immunreaktion und ihrer Auswirkungen auf Wirt-Pathogen-Interaktionen. Der experimentelle Aufwand für die Charakterisierung des Bindungsmotivs eines MHC-II-Moleküls ist erheblich, und daher wurden große Anstrengungen unternommen, um genaue Computermethoden zu entwickeln, mit denen dieses Bindungsereignis vorhergesagt werden kann. Die Vorhersage der Peptidbindung an MHC-II wird durch die offene Bindungsspalte des MHC-II-Moleküls erschwert, die die Bindung von Peptiden ermöglicht, die aus der Bindungsrille herausragen. Darüber hinaus sind die Gene, die die MHC-Moleküle kodieren, immens vielfältig, was zu einer großen Anzahl verschiedener MHC-Moleküle führt, von denen jedes potenziell einen einzigartigen Satz von Peptiden bindet. Die Charakterisierung jedes MHC-II-Moleküls mithilfe von Peptid-Screening-Bindungstests ist daher keine praktikable Option. Ergebnisse: Hier präsentieren wir einen Algorithmus zur Vorhersage der MHC-II-Bindung, der diese Herausforderungen bewältigen soll. Die Methode ist eine panspezifische Version des früher veröffentlichten allelspezifischen NN-Align-Algorithmus und erfordert keine Vorabausrichtung der Eingabedaten. Dadurch kann die Methode auch von Informationen über Allele profitieren, die durch begrenzte Bindungsdaten abgedeckt sind. Die Methode wird anhand eines großen und vielfältigen Satzes von Benchmark-Daten evaluiert und übertrifft die Leistung der modernsten MHC-II-Vorhersagemethoden deutlich. Insbesondere zeigt sich, dass die Methode die Leistung für Allele steigert, die durch begrenzte Bindungsdaten gekennzeichnet sind, wo herkömmliche allelspezifische Methoden tendenziell eine schlechte Vorhersagegenauigkeit erzielen. Schlussfolgerungen: Die Methode bietet daher großes Potenzial für eine effiziente Steigerung der Genauigkeit der MHC-II-Bindungsvorhersage, da genaue Vorhersagen für neue Allele bei stark reduzierten experimentellen Kosten erzielt werden können. Panspezifische Bindungsvorhersagen können für alle Allele mit bekannter Proteinsequenz erhalten werden, und die Methode kann davon profitieren, Daten von Allelen in das Training einzubeziehen, selbst wenn nur wenige Binder bekannt sind. Die Methode und Benchmarkdaten sind verfügbar unter http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCIIpan-2.0