Zeitschrift für Zellwissenschaft und Therapie
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Abstrakt

Neue Strategien in der Behandlung des Multiplen Myeloms: Von Proteasom-Inhibitoren bis zur Immuntherapie

James J. Driscoll, Jason Burris und Christina M. Annunziata

Das Proteasom dient als katalytischer Kern des Ubiquitin (Ub)-Proteinabbauwegs und ist zu einem interessanten Ziel in der Arzneimittelentwicklung und Krebstherapie geworden. Die erfolgreiche pharmakologische Hemmung des Proteasoms mit dem kleinen Molekül Bortezomib führte zur Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Mantelzell-Lymphom und multiplem Myelom (MM) und wurde auf eine stetig wachsende Zahl klinischer Studien ausgeweitet, um Wirksamkeit und Sicherheit bei anderen hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren zu bewerten. Die Hemmung des Proteasoms führt zur Ansammlung von multi-ubiquitinierten Proteinen, die normalerweise über den streng regulierten Ub-Weg abgebaut werden. Der Ub-Proteasom-Weg ist für den selektiven Abbau vieler Proteine ​​verantwortlich, die den Zellzyklus und das Zellwachstum regulieren. Die Hemmung des Proteasoms erzeugt die Ansammlung von multi-ubiquitinierten Proteinen, die letztendlich zur Apoptose führt, obwohl der genaue Mechanismus des Zelltods noch nicht vollständig verstanden ist. Eine spezialisierte Form des Proteasoms, das sogenannte Immunoproteasom, verarbeitet intrazelluläre und virale Proteine, um Peptide zu erzeugen, die dann als Antigene (Ags) an der Zelloberfläche präsentiert werden, die an den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse I-Molekülrezeptor gebunden sind. Wichtig ist, dass Inhibitoren des Immunoproteasoms die Verarbeitung und Erzeugung von MHC-Klasse-I-Ags verringern und die Tumorzellerkennung durch die wichtigsten zellulären Effektoren des Immunsystems verändern. Daher können Proteasominhibitoren als Therapeutika eingesetzt werden, um die Produktion tumorspezifischer Ags zu regulieren und Tumorzellen durch Erkennung durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs), natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und dendritische Zellen (DC) selektiv zu entfernen. Proteasominhibitoren wurden als wirksame zytotoxische Wirkstoffe validiert und haben möglicherweise weiteres Potenzial als neuartige immuntherapeutische Strategien.