Zeitschrift für Nanomedizin und biotherapeutische Entdeckung

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Offener Zugang

ISSN: 2155-983X

Abstrakt

Osteozytenspezifische Cas-Knockout-Mäuse weisen eine verringerte Knochenmasse durch erhöhte osteoklastische Knochenresorption auf. Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology, Japan

Tsuyoshi Miyazaki

Das Skelett ist ein metabolisch aktives Organ, das sich im Laufe des Lebens ständig verändert. Osteoporose, die durch das fortschreitende Alter begünstigt wird, ist die häufigste klinische Erkrankung der Knochen. Obwohl angenommen wird, dass Osteozyten eine entscheidende Rolle bei der Wahrnehmung mechanischer Belastungen im Knochengewebe spielen, sind die detaillierten molekularen Mechanismen, wie Osteozyten den Knochenstoffwechsel regulieren, weitgehend unklar. Das Adaptermolekül p130Cas (Crk-assoziiertes Substrat, im Folgenden Cas genannt), das bei der Bindung an die extrazelluläre Matrix an fokalen Adhäsionen phosphoryliert wird, ist an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt, darunter Migration, Überleben, Transformation und Invasion. Darüber hinaus haben wir berichtet, dass Cas sich in einer stark dehnungsabhängigen Weise an die Zytoskelette bindet. Dies bedeutet, dass Cas durch kraftabhängige Veränderungen im Zytoskelettnetzwerk als Initiator intrazellulärer Signalkaskaden fungieren kann. Um die Rolle von Cas im Knochenstoffwechsel zu erforschen, haben wir osteozytenspezifische Cas-bedingte Knockout-Mäuse (cKO) erzeugt, indem wir Casflox/flox-Mäuse mit Dentinmatrixprotein-1-(Dmp1)-Cre-transgenen Mäusen gepaart haben, in denen das Cre-Rekombinase-Gen spezifisch in Osteozyten exprimiert wurde. Die resultierenden Dmp1Cre+/–; Casflox/flox-Mäuse (im Folgenden als Cas-cKO-Mäuse bezeichnet) zeigten einen starken Rückgang des Knochenvolumens, wie durch µCT-Analyse festgestellt wurde. Die histomorphometrische Analyse von Cas-cKO-Mäusen ergab einen starken Anstieg des Verhältnisses erodierter Oberfläche/Knochenoberfläche, der Osteoklastenoberfläche und der Osteoklastenzahl. Darüber hinaus waren die Expressionsniveaus der RANKL-Gene in den aus Cas-cKO-Mäusen gewonnenen Osteozytenfraktionen signifikant erhöht. Zusammengenommen deuten diese Erkenntnisse darauf hin, dass der Knochenschwund bei Cas-cKO-Mäusen durch eine erhöhte osteoklastische Knochenresorption verursacht wurde. Unter physiologischen Bedingungen führen Interaktionen zwischen Zellen im Knochenumbaukompartiment (BRC) zu einem ausgewogenen und abgestimmten Knochenumbau, einem lebenslangen Prozess, der für die Reparatur von Knochenschäden und die Mineralhomöostase verantwortlich ist. Eine der Funktionen des Osteozytennetzwerks besteht darin, Mikroschäden zu erkennen und deren Reparatur auszulösen. Folglich spielen Osteozyten eine wichtige Rolle bei der Einleitung des Knochenumbaus an ausgewählten Stellen des Skeletts. Es wurde gezeigt, dass in vivo in Bereichen mit Mikroschäden bei mehreren pathologischen Zuständen, die mit verstärkter Knochenresorption verbunden sind, wie Überlastung, Knocheninkontinenz, Glukokortikoidverabreichung oder Östrogenmangel, eine erhöhte Apoptose der Osteozyten induziert wird, was darauf hindeutet, dass Apoptose mit gezielter Knochenresorption verbunden ist.

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