Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Pharmakokinetik, Metabolismus und Ausscheidung von hypolipidämischen Arzneimitteln: 16-Dehydropregnenolon

Pratima Srivastava, Neha Mathur und Ashim Ghatak

Zweck: 16-Dehydropregnenolon/DHP/CDRI-80/574, ein neues oral wirksames Lipidsenkungsmittel, das sich derzeit in fortgeschrittenen klinischen Tests befindet. Ziel dieses Artikels ist die Untersuchung der Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsprofile, um die möglichen Ursachen für die geringe Bioverfügbarkeit von CDRI-80/574 zu ermitteln und Strategien zu ihrer Verbesserung zu entwickeln. "
Methoden: Es wurden Stoffwechsel-, Ausscheidungs- und Pharmakokinetikstudien an Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt.
Ergebnisse: CDRI-80/574 wies log D: 4,5, eine Absorptionshalbwertszeit von 18 min und eine -Konstante von 0,04/min im Ratten-Darmmodell mit geschlossenem Kreislauf auf, war im Magensaft stabil und es wurde ein Transport/eine Aufnahme von 30 % der roten Blutkörperchen festgestellt. CDRI-80/574 unterliegt einem schnellen Stoffwechsel in Lebermikrosomenfraktionen von Ratten; zusätzliche Lebergewebe (Darmwand und -Mikrovilli) zeigten jedoch einen geringeren Stoffwechsel. IC50 von CDRI-80/574 betrug 2,22 nM, Km =15,8 nM, Vmax = 0,46 nMol/mg Protein/min, t1/2 betrug 3 min in Mikrosomen. CDRI-80/574 war in menschlichen Hepatozyten vergleichsweise stabiler (t1/2 = 8,7 min) als bei Ratten (t1/2 = 4,6 min). Aminobenzotriazol, Ketoconazol, Diltiazem und Grapefruitsaft hemmten den Metabolismus von CDRI-80/574, während sein Metabolismus durch Phenobarbital induziert wurde. Der Epoxymetabolit von CDRI-80/574 wurde synthetisiert und charakterisiert. Etwa 15 % von CDRI-80/574 und 4 Metaboliten (Hydrolyse/Hydroxylierung; m/z 317/319/321/330) wurden im Kot nachgewiesen. CDRI-80/574 war zu 7 % bioverfügbar und die Exposition wurde durch Grapefruitsaft erhöht (zweifach). Der menschliche CLinvivo-Wert wurde durch allometrische Skalierung auf 2,7 l/h/kg (45,83 ml/min/kg) geschätzt.
Schlussfolgerung: CDRI-80/574 ist die erste hypolipidämische, synthetische Verbindung der Pregnan-Reihe. Daher ist es wichtig, den Hauptgrund für ihre geringe Bioverfügbarkeit zu klären. Die Verbindung wurde schnell durch CYP3A4 metabolisiert. Darüber hinaus konnten die Inhibitoren von CYP3A4 die Bioverfügbarkeit von CDRI-80/574 erhöhen.