Jianzhou Meng, Qing He, Xiao Wang, Yan Guan, Yishuang Liu und Chunling Xiao
Ziel: Ziel dieser Studie war die Entdeckung neuer Chemikalien gegen Mycobacterium Tuberculosis (MTB) zur Behandlung von medikamentenresistentem MTB.
Methode: Unter Verwendung von MTB H37Rv (ATCC27294) wurde ein phänotypisches Screening-Modell für die Suche nach Antituberkulose-Chemikalien entwickelt. Minimale Hemmkonzentrationen (MICs) der positiven Verbindungen für empfindliche und resistente MTB-Stämme wurden ermittelt, um die antibakterielle Wirkung zu bestätigen. Die pharmakokinetischen und metabolischen Eigenschaften sowie die intrakorporale Anti-MTB-Wirksamkeit der vielversprechenden Verbindung wurden in Mäusen bestimmt, um die Eignung des Arzneimittels zu beurteilen.
Ergebnisse: HMPP, ein Acylhydrazon-Schiff-Base-Derivat dieser Verbindungen, wurde auf Grundlage dieses Modells erhalten. HMPP hemmte H37Rv (MIC, 0,72 μM) und einen mehrfach medikamentenresistenten MTB-Stamm (MIC, 45 μM) wirksam. Die halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC 50 ) für Vero und HepG2 betrugen 457,06 μM bzw. 720,86 μM. Der IC 50 -Wert, der den Tail-Strom der hERG-Kanäle hemmte, war viel höher als 30 μM. Basierend auf dem Mini-Ames-Experiment induzierte HMPP keine dreifache Zunahme der Rückmutationen. Der Eliminationsfaktor von HMPP betrug 7,75 l/h/kg und die Halbwertszeit (t1/2) betrug 0,37 h bzw. 1,82 h bei intravenöser (iv) bzw. oraler (po) Verabreichung an Sprague-Dawley-Ratten. Nach einstündiger Inkubation in murinem Plasma hydrolysierte HMPP vollständig in M1 und M2 (83,36 %). HMPP reduzierte die MTB-Last in Mäuselungen von 3,83 × 105 koloniebildenden Einheiten (CFU) auf 3,32 × 103 CFU bei einer Dosis von 100 mg/kg.
Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass HMPP ein vielversprechendes antibakterielles Mittel zur Behandlung von Mycobacterium tuberculosis ist.