Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Plasmodium falciparum Histo-Asparaginsäureprotease (HAP)-Hemmer: Toxizitätsuntersuchung und Dockingstudie von 2-(2-Benzoyl-4-methylphenoxy)chinolin-3-carbaldehyd-Derivaten

Aina S. Oluwafemi, Adams A. Luqman, Bello J. Adebayo, Familoni B. Oluwole*

Hintergrund: Aspartatproteasen besitzen katalytische Stellen für die Hydrolyse von Peptidbindungen, was sie zu potenziellen Wirkstoffzielen bei Malariaparasiten macht. Die Hemmung der Histo-Aspartatprotease (HAP), Aspartat- (Asp215) und Histidin- (His32) Reste von P. falciparum unterbricht die Wachstumsphase und die Fähigkeit, den Abbau von Hämoglobin in Erythrozyten zu katalysieren.

Ziele: Synthese der Verbindung 2-(2-Benzoyl-4-methylphenoxy)chinolin-3-carbaldehyd durch sp2CH ^- Aktivierungsprotokolle. Durchführung eines In-silico- Screenings von fünfzig hypothetischen Verbindungen auf ihre Toxizität, Pharmakokinetik, Bioaktivitätsbewertung und Bindungsaffinitäten unter Verwendung des Protox II-Webservers, Durchführung eines virtuellen Screenings ihrer Toxizität und Einhaltung aller Arzneimittelähnlichkeitsregeln. Durchführung einer molekularen Dockingstudie zum Docking der Liganden und zehn Referenz-Antimalariamedikamente gegen HAP.

Methoden: 2-(2-Benzoyl-4-methylphenoxy) chinolin-3-carbaldehyd wurde synthetisiert. In-silico -Screening mithilfe des Protox II-Webservers und molekulares Docking der Liganden und zehn Referenz-Antimalariamedikamente gegen HAP wurden mithilfe von ADME-Vorhersagen und PyRx 0.8 AutoDock Vina Wizard durchgeführt.

Ergebnisse: Neun Leitverbindungen zeigten keine Toxizität für menschliche Zellen. Die Leitverbindungen waren im Allgemeinen für sechs Bioaktivitäts-Score-Parameter hoch oder mäßig bioaktiv. Verbindung A31 war das beste Referenzmedikament. Während Verbindung A31 und Mefloquin keine Wechselwirkungen mit Asp215 oder His32 in den Bindungstaschen zeigten, zeigte Verbindung A5 π-π-Stapelwechselwirkungen. Es gab eine signifikante hydrophobe Wechselwirkung, die auf einen guten Wasser-Lipid-Zellmembrantransport innerhalb des Pf HAP-Proteins hindeutet, während die Exposition des Chinolinkerns gegenüber einer großen Lösungsmittelzugänglichkeitsoberfläche ihn zu einer offeneren Konformation und Bindungswechselwirkung mit den Zielresten der reaktiven Stelle prädisponiert.

Schlussfolgerung: Basierend auf den anderen untersuchten Arzneimittelähnlichkeitsparametern kann Verbindung A5, 2-(2-Benzoyl-4-methylphenoxy)-7-methylchinolin-3-carbaldehyd, als möglicher Kandidat für die Entwicklung eines neuen Arzneimittels gegen Malaria im Einklang mit SDG-Ziel 3 (Gesundheit und Wohlbefinden) empfohlen werden.