Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Pluripotenzfaktor PBX1 sagt Behandlungswirksamkeit bei rheumatoider Arthritis voraus

Karin ME Andersson1, Eric Malmhäll-Bah1, Nina Y.Oparina1, Weiyang Tao1, Aridaman Pandit2, Malin C. Erlandsson1,3, Venkataragavan Chandrasekaran1, Sofia T. Silfverswärd1, Rille Pullerits1,3,4, Maria I. Bokarewa1,3*

Ziel: Wir untersuchen die molekularen Mechanismen der T-Zell-Rekonstitution bei rheumatoider Arthritis (RA), indem wir uns fragen, ob PBX1, ein Transkriptionsfaktor, der die Pluripotenz von Stammzellen aufrechterhält, die Reaktion auf eine antirheumatische Behandlung vorhersagt.

Methoden: Die Transkriptomik des gesamten Genoms mittels RNA-Sequenzierung wurde in CD4 ⁺ -T-Zellen von 87 RA-Patienten mit niedriger und von 78 RA-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität durchgeführt. Die Behandlungsergebnisse in den PBX1- ^hi- und PBX1- ^lo- Gruppen wurden verglichen. PBX1-assoziierte Phänotypen und biologische Prozesse wurden durch Clusterung der in PBX1 ^-hi- CD4 ⁺ -Zellen differenziell exprimierten Gene identifiziert. PBX1- ^hi- Cluster im Thymus wurden durch eine Einzelzellanalyse identifiziert. PBX1-Transkriptionsziele unter den DEGs wurden durch die integrative Analyse des DNA-Motivs, der Chromatin-Immunpräzipitationssequenzierung und offener Chromatindaten vorhergesagt.

Ergebnisse: PBX1 ^hi CD4 ⁺ -Zellen wiesen ausgeprägte pluripotenzielle Merkmale auf und es fehlte ihnen die Zytokinproduktion. Bei aktiver RA waren PBX1 ^{hi -Zellen mit CD34 +} präthymischen Lymphozyten-Vorläuferzellen angereichert. PBX1 ^hi -Patienten zeigten eine bessere DAS28-Reduktion bei Anti-TNF-Behandlung und eine geringere Häufigkeit von Non-Respondern im Vergleich zu PBX1 ^lo (beide, p=0,026). Bei inaktiver RA waren PBX1 ^hi -Zellen mit postthymischen naiven T-Zellen angereichert, die CD62L/SELL und CD31/PECAM1 exprimierten. Hier benötigten PBX1 ^hi -Patienten weniger Behandlung, um eine Remission zu erreichen, als PBX1 ^{lo -Patienten (p=0,011). Im Thymus wurden CD34 und PECAM1 innerhalb von PBX1 hi} -Clustern annotiert . Eine integrative Analyse ergab, dass die zentralen T-Zell-Reifungsgene TBX21, PRDM1, BATF3 und KLF1 transkriptionell von PBX1 abhängig waren.

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass die Anreicherung von PBX1 mit dem pluripotenten Phänotyp von CD4 ⁺ -Zellen verbunden ist, was die Behandlungsreaktion bei RA begünstigt.