Immunomforschung
Offener Zugang

Abstrakt

polyfunktionelle CD4+ T-Zell-Reaktionen auf eine Reihe pathogener Arenaviren decken eine breite Bevölkerung ab

Jason Botten, Matt Maybeno, John Sidney, Jean Glenn, Huynh-Hoa Bui, Carla Oseroff, Shane Crotty, Bjoern Peters, Howard Grey, Daniel M. Altmann, Michael J. Buchmeier und Alessandro Sette

Hintergrund: Mehrere Arenaviren verursachen bei Menschen schweres hämorrhagisches Fieber und aseptische Meningitis, für die keine zugelassenen Impfstoffe verfügbar sind. Ein großes Hindernis für die Impfstoffentwicklung ist die Heterogenität der Erreger innerhalb der Familie der Arenaviridae. Erkenntnisse aus Tiermodellen und beim Menschen deuten darauf hin, dass T-Zellen und antikörpervermittelte Immunität eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Infektion und Replikation von Arenaviren spielen. Da CD4+-T-Zellen für optimale CD8+-T-Zell-Reaktionen und zur Bereitstellung entsprechender Hilfe für B-Zellen erforderlich sind, ist die Kenntnis der von CD4+-T-Zellen erkannten Epitope für die Entwicklung einer wirksamen Impfstrategie gegen Arenaviren von entscheidender Bedeutung. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, CD4+-T-Zell-Reaktionen aus einem breiten Repertoire pathogener Arenaviren (einschließlich lymphozytärer Choriomeningitis-, Lassa-, Guanarito-, Junin-, Machupo-, Sabia- und Whitewater-Arroyo-Viren) zu definieren und zu charakterisieren und Determinanten bereitzustellen, die möglicherweise in eine multivalente Impfstrategie integriert werden können. Ergebnisse: Durch Impfung von HLA-DRB1*0101-transgenen Mäusen mit einer Reihe rekombinanter Vacciniaviren, von denen jedes ein einzelnes Arenavirus-Antigen exprimiert, haben wir 37 humane, HLA-DRB1*0101-restringierte CD4+-T-Zellepitope aus den 7 antigenisch unterschiedlichen Arenaviren identifiziert. Wir haben gezeigt, dass die arenavirusspezifischen CD4+-T-Zellepitope T-Zellen auslösen können, die durch CD40L und die Expression polyfunktionaler Zytokine dazu neigen, Hilfe und Schutz zu bieten. Wichtig ist, dass wir gezeigt haben, dass die Menge der identifizierten CD4+-T-Zellepitope eine breite, nicht ethnisch voreingenommene Bevölkerungsabdeckung aller 7 Arenavirusarten bietet, auf die sich unsere Studien beziehen. Schlussfolgerungen: Die Identifizierung von CD4+-T-Zell-Epitopen mit promiskuitiven Bindungseigenschaften, die aus sieben verschiedenen Arenavirusarten stammen, wird bei der Entwicklung einer T-Zell-basierten Impfstrategie helfen, die das Potenzial hat, ein breites Spektrum ethnischer Gruppen innerhalb der Gesamtbevölkerung anzusprechen und vor einer Infektion mit Arenaviren sowohl der Alten als auch der Neuen Welt zu schützen.