Journal of Glycomics & Lipidomics
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Abstrakt

PPARs und ihre Rolle bei diabetischer Dyslipidämie

Manish Khanolkar

Typ-2-Diabetes (T2D) wird häufig mit einem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht, das durch eine besondere Dyslipidämie gekennzeichnet ist, die aus erhöhten Serumtriglyceridwerten in Verbindung mit niedrigen HDL-Cholesterinwerten (HDL-C) besteht. Dieser gestörte Stoffwechselzustand führt zu einer Ansammlung von Fettsäuren in der Leber und den Skelettmuskeln, wodurch diese Gewebe resistent gegen die Wirkung von Insulin werden. Die erste Reaktion des Körpers auf Insulinresistenz besteht in einer erhöhten Insulinproduktion, die von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bewirkt wird. Schließlich sind die Betazellen überfordert und können nicht mehr genug Insulin produzieren, um eine Normoglykämie aufrechtzuerhalten, was zur Entwicklung von T2D führt. Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Kernrezeptoren, die als Transkriptionsregulatoren verschiedener Gene fungieren, die am Energiestoffwechsel beteiligt sind. PPAR α und γ sind am besten untersucht und ihre Agonisten werden zur Behandlung von sowohl T2D als auch Dyslipidämie eingesetzt. Diese Wirkstoffe haben positive Auswirkungen auf mehrere Surrogatmarker von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt. Darüber hinaus haben diese Wirkstoffe in jüngster Zeit auch positive Auswirkungen auf harte klinische Endpunkte wie Retinopathie gezeigt, wie in der FIELD-Studie. Obwohl diese metabolischen Vorteile von PPAR-Agonisten hauptsächlich durch ihre genomischen Effekte vermittelt werden, hat unsere Arbeit gezeigt, dass einige Effekte möglicherweise auch durch nicht-genomische Effekte vermittelt werden. Dies ist besonders gut bei entkernten Thrombozyten zu sehen. Wir haben nicht nur das Vorhandensein von PPAR-Rezeptoren in menschlichen Thrombozyten nachgewiesen, sondern auch, dass ihre Aktivierung das Potenzial hat, die Thrombozytenaggregation und -aktivierung zu verändern.

Diabetes mellitus ist eine chronische, lebenslange Erkrankung, die den Blutzuckerspiegel des Körpers erhöht. Es gibt drei Haupttypen von Diabetes, nämlich Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes und Schwangerschaftsdiabetes. Typ-1-Diabetes (insulinabhängig) tritt auf, wenn das Immunsystem des Körpers die Betazellen der Bauchspeicheldrüse angreift oder abtötet. PPAR-Agonisten sind Medikamente, die den Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor aktivieren. Jede Isoform steuert unterschiedliche Aktivitäten. Wirkstoffe, die einzelne PPARs aktivieren, haben unterschiedliche Wirkungen. Sie werden zur Behandlung der Symptome von Diabetes eingesetzt, indem sie die Triglyceride und den Blutzucker senken. PPAR-Agonisten sind ligandenregulierte Transkriptionsfaktoren, die die Genexpression steuern, indem sie an spezifische Reaktionselemente (PPREs) binden, die in Promotoren vorhanden sind. Sie sind für Cholesterinstörungen und Störungen geeignet, die durch hohe Triglyceridwerte gekennzeichnet sind. PPAR-Alpha wird in den Skelettmuskeln und der Leber produziert, wo es am Abbau und Transport von Fettsäuren im Körper beteiligt ist. PPAR-Alpha spielt eine wichtige Rolle bei der Reduzierung von Entzündungen sowohl in der Gefäßwand als auch in der Leber. PPARs sind bei der Behandlung von Diabetes wirksam, da sie den Triglycerid- und Blutzuckerspiegel senken. PPARα-Agonisten werden zur Behandlung von Dyslipidämie, insbesondere niedrigem HDL-Cholesterin und erhöhten Triglyceridspiegeln, eingesetzt. Sie sind auch bei der Reduzierung von Herz-Kreislauf-Problemen wirksam. PPAR-Agonisten werden zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. PPAR-Gamma-Agonisten regulieren den Fettsäurekatabolismus und die Energieentkopplung, was wiederum die Triglyceridspeicher verringert und die Herzkontraktilität verbessert. Die Aktivierung von PPAR in der Leber unterdrückt die Glukoseproduktion der Leber, die für eine verbesserte Glukosehomöostase verantwortlich ist.