Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
Offener Zugang
ISSN: 1948-5964
ISSN: 1948-5964
Gregg S. Jones, Rebecca Hluhanich, Lani M. Wieman, Jim Zheng, Wayne Huan
Um das pharmakokinetische Profil von GS-9160, einem potenten (EC50 = 1,2 – 4 nM) antiviralen trizyklischen
HIV-1-Integrase-(IN)-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), zu optimieren, wurden verschiedene Substitutionen am p-Fluorbenzyl-Anteil von GS-9160
untersucht. Diese Bemühungen führten zur Entdeckung von GS-9224, einem Analogon mit einem 5-Chlor-2,4-di-Fluorbenzyl-
Anteil. GS-9224 besitzt wie sein Vorgänger GS-9160 eine potente (EC50 = 1,3 – 9 nM) und selektive antivirale Aktivität gegen
HIV-1 und wirkt als echter Integrationsinhibitor durch Erhöhung von 2-Long-Terminal-Repeat-Kreisen (2-LTR) und
Verringerung von Integrationsverbindungen in HIV-1-infizierten Zellen, Markern für eine fehlgeschlagene Virusintegration. Virale Resistenzselektionen
mit GS-9224 ergaben drei Mutationen innerhalb der katalytischen Kerndomäne von HIV-1 IN: G140S, L74M und Q148K.
Bei Tests mit einer Reihe von HIV-1-Klonen, die so konstruiert wurden, dass sie INSTI-Resistenzmutationen exprimieren,
war das Profil von GS-9224 mit dem von GS-9160 vergleichbar. GS-9224 weist
im Vergleich zu GS-9160 eine verbesserte Lebermikrosomenstabilität, ein besseres Absorptionspotenzial und ein niedrigeres in vitro-Darm-Efflux-Verhältnis auf. Darüber hinaus zeigte GS-9224 eine höhere
Plasmaproteinbindung bei Hunden (~99 %) als GS-9160 (~93 %), was auf ein Potenzial für eine proteinbeschränkte Clearance hindeutet.
Die verbesserte metabolische Stabilität, das Absorptionspotenzial und die Serumproteinbindung von GS-9224 im Vergleich
zu GS-9160 führten jedoch nicht zu einem verbesserten klinischen pharmakokinetischen Profil. Ergebnisse aus einer Einzeldosisstudie an
gesunden Probanden zeigten eine schnelle systemische Clearance von GS-9224 mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 1 Stunde, woraus sich
ein pharmakokinetisches Profil ergibt, das eine einmal tägliche Dosierung bei HIV-infizierten Patienten nicht rechtfertigen würde.