Klinische und experimentelle Kardiologie
Offener Zugang

Abstrakt

Drucküberlastung fördert die HMGB1-Signalisierung im ischämisch reperfundierten Herzen

Babak Baban, Jun Yao Liu und Mahmood S Mozaffari

Schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) werden nach Gewebeverletzungen freigesetzt und können entzündungsfördernde Wege aktivieren. Zu den prototypischen DAMPs gehört das Protein High-Mobility Group Box 1 (HMGB1), das von nekrotischen Zellen freigesetzt wird. HMGB1 wiederum fördert Entzündungen über Mechanismen, die wahrscheinlich die Phosphorylierung/Aktivierung der c-Jun-NH2-Terminalkinase (JNK) und die Produktion des mit dem Inflammasom verbundenen Zytokins Interleukin-1β (IL-1β) beinhalten. Wir haben gezeigt, dass Drucküberlastung die Infarktgröße erhöht und mit einer schlechteren funktionellen Erholung des Herzens einhergeht, das einer Ischämie-Reperfusionsverletzung ausgesetzt war. Diese Studie prüfte die Hypothese, dass Drucküberlastung die HMGB1-Expression erhöht und mit einer erhöhten IL-1β-Produktion und JNK-Phosphorylierung einhergeht und so zu einer erhöhten Gewebeverletzung beiträgt. Dementsprechend wurden die Herzen männlicher Sprague-Dawley-Ratten einer Ischämie (40 Min.) und Reperfusion (15 Min.) mit einem Perfusionsdruck von entweder 80 oder 160 cm H2O unterzogen. Anschließend wurden die Herzen für Durchflusszytometrie- und Western-Blot-Studien aufbereitet. Die dem hohen Druck ausgesetzten ischämisch-reperfundierten Herzen zeigten (a) eine stärkere Expression von HMGB1 und IL-1β, die nachweislich auch von Kardiomyozyten erzeugt werden, (b) erhöhte PhosphoJNK-Werte und c) einen erhöhten nekrotischen und apoptotischen Zelltod. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die druckbedingte Hochregulierung der HMGB1-Signalgebung zur entzündungsfördernden Reaktion des ischämisch-reperfundierten Herzens beiträgt, die eine verstärkte JNK-Aktivierung und IL-1β-Erzeugung beinhaltet.