Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Förderung der Caspase-Aktivierung durch Caspase-9-vermittelte Rückkopplungsverstärkung mitochondrialer Schäden

Alan D. Guerrero, Ingo Schmitz, Min Chen und Jin Wang

Eine mitochondriale Störung während der Apoptose führt zur Aktivierung von Caspase-9 und einer nachgeschalteten Caspase-Kaskade. Das Auslösen dieser Caspase-Kaskade führt zur Spaltung von anti-apoptotischen Proteinen der Bcl-2-Familie, was zu einer Feedback-Verstärkung der mitochondrialen Störung führt. Es ist jedoch nicht klar, ob eine solche Feedback-Schleife eine wichtige Rolle bei der Förderung der Caspase-Aktivierung und der Durchführung der Apoptose spielt. Wir haben beobachtet, dass mutiertes Bcl-2 oder Bcl-xL, das gegen die Spaltung durch Caspasen resistent ist, die durch Caspase-9 induzierte Caspase-Aktivierung in menschlichen H9-T-Zellen hemmt. Die Freisetzung von Smac nach der Aktivierung von Caspase-9 wurde auch durch spaltungsresistentes Bcl-2 oder Bcl-xL gehemmt. In Übereinstimmung damit war die Freisetzung von Smac in Caspase-9-defizienten Zellen nach Induktion der Apoptose defekt. Darüber hinaus überwand die Zugabe eines Smac-Mimetikums die hemmenden Effekte des spaltungsresistenten Bcl-2/Bcl-xL und stellte den durch Caspase-9 vermittelten Zelltod wieder her. Unsere Daten legen nahe, dass die durch Caspase-9 induzierte Rückkopplungsstörung der Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der Förderung der Aktivierung von Caspasen spielt, während ein Defekt in diesem Prozess durch die Förderung der Smac-Funktionen überwunden werden kann.