Emmanuelle Cecile Dufour
Viele angeborene Stoffwechselstörungen (IEM) sind auf Defekte in einzelnen Genen zurückzuführen, die wichtige Stoffwechselenzyme kodieren. In den meisten Fällen werden die klinischen Manifestationen dieser Störungen durch das Überangebot eines Metaboliten oder den Mangel an einem essentiellen Metaboliten verursacht. Obwohl IEM-Störungen selten sind, können sie verheerende Folgen für Patienten und ihre Familien haben. Zwar sind für einige IEM-Störungen Enzymersatztherapien kommerziell erhältlich, doch die klinischen Vorteile dieser Ansätze werden häufig durch das Auftreten von Überempfindlichkeit und die schnelle Clearance von Enzymen zunichte gemacht. Daher besteht ein großer Bedarf an besser verträglichen und länger wirkenden Ersatzenzymen, um die Belastung durch IEM-Störungen zu lindern. RBCs sind der am häufigsten vorkommende Zelltyp im menschlichen Körper und ihre Biologie zeichnet sich durch eine lange Lebensdauer und Zugang zu allen Geweben und Organen aus. Dank ihrer Biokompatibilität und Abschirmeigenschaften können sie als zirkulierender Bioreaktor dienen, wenn sie mit Enzymen beladen sind. ERYTECH ist ein führendes Unternehmen im Bereich der RBC-Therapeutika. Seine ERYCAPS-Plattform ermöglicht die Einkapselung von aktiven Arzneimittelsubstanzen in roten Blutkörperchen (RBCs) unter Verwendung einer hypotonen Beladung im industriellen Maßstab, wodurch nachweislich alle RBC-Funktionalitäten erhalten bleiben. ERYTECH hat nachgewiesen, dass in RBCs eingekapselte Enzyme eine erheblich verbesserte In-vivo-Leistung im Vergleich zu nicht eingekapselten Enzymen aufweisen. Mehrere Einschränkungen, wie die hohen Kosten der Behandlung und verschiedene unbeabsichtigte Nebenwirkungen, einschließlich des Auftretens einer immunologischen Reaktion gegen das infundierte Enzym sowie der Entwicklung von Knochen, Knorpel, Hornhaut und Herz, sind jedoch noch immer ungelöst. Es wurden verschiedene Methoden entwickelt, um den eingeschränkten Zugang von Enzymen zu schwierigen pathologischen Stellen zu überwinden. Auf Grundlage des rezeptorvermittelten lysosomalen Enzymabgabesystems konnte gezeigt werden, dass eine Erhöhung der Präsenz von M6P-Resten auf dem rekombinanten Enzym oder eine Steigerung der Expression, die all diese Mängel mit sich bringt, auch zum Überwinden biologischer Barrieren wie der BBB und der Blut-Augen-Schranke (BOB) genutzt werden kann. Daher werden sie als innovative und effektive Ansätze zur Behandlung von Hirnstörungen angesehen, die Entwicklung effektiverer Diagnose- und Behandlungsmethoden gegen LSDs. Insgesamt könnte eine Maximierung der therapeutischen Wirkung bei minimalen unerwünschten Nebenwirkungen durch die Entwicklung gezielter Enzymabgabesysteme erreicht werden, da die Resistenz gegen Enzyme bestehen bleibt. Derzeit verwendete ERT-Modalitäten sind nicht bei allen Arten von LSDs vollständig wirksam. Wir gehen davon aus, dass die ultimative Therapie von LSDs in der Zukunft auf der Gen- und/oder Zelltherapie basieren wird. Beispielsweise hat sich im Fall der Krabbe-Krankheit gezeigt, dass die AAVrh10-Gentherapie die Pathologien des zentralen und peripheren Nervensystems in Maus- und Hundemodellen dieser Krankheit lindert. Diese Probleme können die gewünschten therapeutischen Ergebnisse der meisten lysosomalen Speicherkrankheiten, einschließlich erweiterter enzymatischer Aktivität, einschränken.
Es werden Ergebnisse aus zwei frühen Programmen mit enzymbeladenen roten Blutkörperchen in In-vivo-Modellen für Arginase-1-Mangel und klassische Homocystinurie vorgestellt. Diese vielversprechenden Ergebnisse in Kombination mit ERYTECHs umfassender klinischer Erfahrung mit roten Blutkörperchentherapeutika untermauern die Möglichkeit, dass mit roten Blutkörperchen beladene Enzyme im Vergleich zu herkömmlichen ERT-Ansätzen zur Behandlung von IEM-Erkrankungen eine höhere Sicherheit und Wirksamkeit bieten. Der Ersatz der defekten Enzyme durch ein rekombinantes menschliches Enzym bei lysosomalen Speicherkrankheiten (LSDs) und die Wiederherstellung der enzymatischen Aktivität wurde erstmals 1964 von Christian de Duve vorgeschlagen.1 Trotz der therapeutischen Eigenschaften systemisch verabreichter ERTs gegen LSDs kommt es bei der Bioverteilung der Enzyme in die schwierigen pathologischen Stellen zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen der Enzyme. Die LSDs als heterogene Gruppe von Erkrankungen sind an verschiedenen genetischen Defekten beteiligt. Die Patienten leiden im frühen Kindesalter an vielschichtigen klinischen Symptomen, die den Bewegungsapparat, die Lunge, das Herz, die Leber, die Milz und die Augen beeinträchtigen können. Außerdem leiden die meisten LSD-Patienten an leichten bis schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Die intravenöse (IV) Gabe zugelassener Enzyme in den LSDs bietet im Allgemeinen erhebliche klinische Vorteile, darunter verbesserte Gehfähigkeit, verbesserte Atmung und höhere Lebensqualität.7 Für optimale klinische Ergebnisse sind LSDs unter Dauerbehandlung erforderlich, deshalb sollten Kosteneffizienz und Zugänglichkeit der ERT als wesentliche Punkte bei der Behandlung dieser Erkrankungen betrachtet werden. Sie können mit dem aktiven Zentrum des Enzyms und/oder Liganden interagieren, die an der Bindung an einen Rezeptor auf den Zielzellen beteiligt sind (Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren bei den meisten LSDs, Mannose- und lysosomale integrale Membranprotein-2-Rezeptoren bei der Gaucher-Krankheit) und so die zelluläre Aufnahme des Enzyms und die lysosomale Zielansteuerung blockieren. Trotz der finanziellen und regulatorischen Vorteile des „Orphan-Arzneimittels“ in den USA haben die Pharmaindustrie die LSD-Therapieprodukte zu den teuersten Behandlungsmethoden auf dem Markt gezählt. Das größte Hindernis für die Entwicklung von Enzymen als Arzneimittel für LSDs sind die begrenzten klinischen Studien aufgrund der geringen Patientenzahl in der Bevölkerung. Diese Arbeit wurde teilweise auf dem 9. Weltkongress für seltene Krankheiten und Orphan-Arzneimittel vorgestellt, der am 17. und 18. Juni 2019 in Berlin stattfand. Darüber hinaus wird in den meisten Fällen dringend empfohlen, präklinische Studien an Tiermodellen durchzuführen.