Laxminarayan Bhat
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und idiopathische Lungenfibrose (IPF) sind zwei fortschreitende, schwächende und tödliche Lungenerkrankungen. Beide Krankheiten haben unvollständige Wirkungsoptionen und keine Therapie. Pulmonale Hypertonie, Entzündungen und strukturelle Umgestaltungen, alle mit unterschiedlichem Schweregrad, sind die häufigsten und bedeutendsten zugrunde liegenden pathophysiologischen Faktoren, die mit diesen Erkrankungen verbunden sind. Obwohl die Pathogenese nicht klar verstanden ist, finden sich in den Lungen von PAH- und IPF-Patienten erhöhte Konzentrationen entzündlicher Zytokine, einschließlich Wachstumsfaktoren und dysfunktionaler endothelialer vasoaktiver Mediatoren (z. B. Serotonin, 5-HT; Endothel, ET; Stickstoffmonoxid, NO; und Prostacyclin, PGI2). Der 5-HT-Rezeptor-Signalweg scheint in der Pathobiologie beider Erkrankungen eine zentrale Rolle zu spielen. RP5063, eine neue chemische Substanz, ist ein wirksamer Modulator der 5-HT-Signalgebung, an der insbesondere die 5-HT2A/2B/7-Rezeptoren in der Lunge beteiligt sind. Die Signalübertragungswege, an denen diese 5-HT-Rezeptoren beteiligt sind, vermitteln eine wesentliche zugrunde liegende Pathophysiologie (Vasokonstriktion und vaskuläre/alveoläre Entzündung, Fibrose und Proliferation) für PAH und IPF. RP5063 hat seinen Proof of Concept in translationalen Tiermodellen bewiesen, die IPF und PAH beim Menschen nachahmen. Die US-amerikanische FDA hat RP5063 den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von PAH und IPF verliehen, wobei die klinischen Studien der Phase 2 in Kürze beginnen sollen. In dieser Präsentation werden zugelassene Therapien und ungedeckte medizinische Bedürfnisse für PAH und IPF kurz besprochen. Es wird übergeleitet zum aktuellen Verständnis der 5-HT-Rezeptor-Signalwege in der Pathobiologie dieser beiden Krankheiten, und dann werden die Pharmakologie und die präklinische Wirksamkeit von RP5063 bei PAH und IPF erörtert. Zum Abschluss werden die klinischen Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik- und Sicherheitsprofile dieser Verbindung beschrieben. Aktuelle Veröffentlichungen. Bhatt L, Hawkinson J, Cantillon M, et al. (2017). RP5063, ein neuartiger multimodaler Serotoninrezeptormodulator, verhindert durch Signe 5416 verursachte pulmonale arterielle Hypertonie bei Ratten. European J Pharmacology, 810: 83-91. 2. Bhatt L, Hawkinson J, Canutillo M, et al. (2017). RP5063, ein neuartiger multimodaler Serotoninrezeptormodulator, verhindert durch Monocrotalin verursachte pulmonale arterielle Hypertonie bei Ratten. European J Pharmacology, 810: 92-99. 3. Canutillo M, Ings R und Bhatt L. (2018) Eine populationspharmakokinetische und pharmakodynamische Analyse von Daten aus Phase-2-Studien zur Bewertung von RP5063 bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, (00) 1-13. 4. Canutillo M, Ins R, Bhatt L. (2018). RP5063 Phase 1 Erfahrung: Bewertung der Sicherheit bei normalen gesunden Freiwilligen und der Sicherheit und Pharmakodynamik von Mehrfachdosen über 10 Tage an stabile Schizophreniepatienten. Clinical & Translational Science, (00) 1-10.Die pulmonal-endotheliale Serotoninsynthese durch Tryptophanhydroxylase 1 (TPH1) ist bei Patienten mit PAH erhöht und Serotonin kann parakrin auf die darunterliegenden glatten Muskelzellen der Lungenarterien wirken. Eine erhöhte Serotoninsynthese und/oder Serotoninaktivität in den Lungenarterien wird mit der Pathobiologie der pulmonal-arteriellen Hypertonie in Verbindung gebracht. „Serotoninhypothese der pulmonalen Hypertonie“ In den letzten Jahrzehnten haben sich überzeugende Beweise dafür angesammelt, dass die gezielte Beeinflussung der Serotoninsynthese oder -signalisierung ein neuer und vielversprechender Ansatz für die Entwicklung neuartiger Therapien für PAH sein könnte. Unter anderem wurde beobachtet, dass bei einigen Patienten mit primärer PH in Verbindung mit Defekten des Thrombozytenspeicherpools ein erhöhter Serotoninspiegel im Plasma auftrat. Serotonin ist ein Neurotransmitter im zentralen Nervensystem und ein Autakoid in der Peripherie. Es wird aus L-Tryptophan durch die Aktivität der Tryptophanhydroxylase synthetisiert. Die restlichen 10 % werden von den Blutplättchen aufgenommen. Die Konzentration von freiem Serotonin im Blut ist daher normalerweise extrem niedrig. Pathologisch ist PAH durch eine Verengung der kleinen Lungenarterien und eine Proliferation in allen Schichten der Gefäßwand sowie Fibrose und Entzündung gekennzeichnet. Kürzlich wurde gezeigt, dass dies durch myoendotheliale Gap Junctions erleichtert wird. Transglutaminase 2 (TG2) ist ein multifunktionales Enzym, das Proteine über eine Transglutamidierungsreaktion mit Monoaminen wie Serotonin vernetzt. Serotonininduzierte Fibrose kann auch bei PAH eine Rolle spielen. Serotonin kann pulmonalarterielle Fibroblasten aktivieren und durch Signalgebung eine Adventitiafibrose fördern. Diese dominieren im systemischen arteriellen Mediengewebe und werden in den normalen PASM von Spezies wie Ratten und Mäusen exprimiert. Es ist jedoch der 5-HT1B-Rezeptor, der normalerweise pulmonalarterielle Reaktionen auf Serotonin bei größeren Tieren und beim Menschen vermittelt. Die Besonderheit der Pulmonalarterie besteht darin, dass er die Ansammlung von [3H]-Inositolphosphaten verstärken kann, die durch einen Go-Protein-gekoppelten Rezeptor hervorgerufen wird, und diese vermitteln eine Serotonin-induzierte Proliferation in diesen Zellen.Die restlichen 10 % werden von Blutplättchen aufgenommen. Die Konzentration von freiem Serotonin im Blut ist daher normalerweise extrem niedrig. Pathologisch ist PAH durch eine Verengung der kleinen Lungenarterien und eine Proliferation in allen Schichten der Gefäßwand sowie Fibrose und Entzündung gekennzeichnet. Kürzlich wurde gezeigt, dass dies durch myoendotheliale Gap Junctions erleichtert wird. Transglutaminase 2 (TG2) ist ein multifunktionales Enzym, das Proteine über eine Transglutamidierungsreaktion mit Monoaminen wie Serotonin vernetzt. Serotonininduzierte Fibrose kann auch bei PAH eine Rolle spielen. Serotonin kann pulmonalarterielle Fibroblasten aktivieren und durch Signalgebung eine Adventitiafibrose fördern. Diese dominieren im systemischen arteriellen Mediengewebe und werden in den normalen PASM von Spezies wie Ratten und Mäusen exprimiert. Es ist jedoch der 5-HT1B-Rezeptor, der normalerweise pulmonalarterielle Reaktionen auf Serotonin bei größeren Tieren und beim Menschen vermittelt. Die Besonderheit der Pulmonalarterie besteht darin, dass er die Ansammlung von [3H]-Inositolphosphaten verstärken kann, die durch einen Go-Protein-gekoppelten Rezeptor hervorgerufen wird, und diese vermitteln eine Serotonin-induzierte Proliferation in diesen Zellen.Die restlichen 10 % werden von Blutplättchen aufgenommen. Die Konzentration von freiem Serotonin im Blut ist daher normalerweise extrem niedrig. Pathologisch ist PAH durch eine Verengung der kleinen Lungenarterien und eine Proliferation in allen Schichten der Gefäßwand sowie Fibrose und Entzündung gekennzeichnet. Kürzlich wurde gezeigt, dass dies durch myoendotheliale Gap Junctions erleichtert wird. Transglutaminase 2 (TG2) ist ein multifunktionales Enzym, das Proteine über eine Transglutamidierungsreaktion mit Monoaminen wie Serotonin vernetzt. Serotonininduzierte Fibrose kann auch bei PAH eine Rolle spielen. Serotonin kann pulmonalarterielle Fibroblasten aktivieren und durch Signalgebung eine Adventitiafibrose fördern. Diese dominieren im systemischen arteriellen Mediengewebe und werden in den normalen PASM von Spezies wie Ratten und Mäusen exprimiert. Es ist jedoch der 5-HT1B-Rezeptor, der normalerweise pulmonalarterielle Reaktionen auf Serotonin bei größeren Tieren und beim Menschen vermittelt. Die Besonderheit der Pulmonalarterie besteht darin, dass er die Ansammlung von [3H]-Inositolphosphaten verstärken kann, die durch einen Go-Protein-gekoppelten Rezeptor hervorgerufen wird, und diese vermitteln eine Serotonin-induzierte Proliferation in diesen Zellen.